專利名稱：：用于調節fxr的化合物和方法
技術領域：
：本發明涉及藥物有機化學、藥理學和藥物領域。
背景技術：
：血脂異常和血脂異常相關疾病(如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、中風等)是死亡、發病和經濟損失的主要原因。血脂(尤其是膽固醇部分)被認為在心血管健康中發揮重要作用。對血脂如甘油三脂、HDL膽固醇和LDL膽固醇的有益調節是令人期望的。國際申請WO03/015771A1公開了用于治療由FXRNR1H4受體介導的疾病的某些異噁唑類。國際申請WO00/37077公開了與類法尼醇X受體(FXR)結合的某些異噁唑類。國際申請WO2004/048349Al公開了用作類法呢醇X受體激動劑的化合物。國際申請WO98/28269公開了用作Xa因子抑制劑的化合物。核激素受體FXRs調控血漿膽固醇和HDL的代謝。因此，調節FXRs的化合物將增強對脂譜的調控，尤其是提高的HDL水平。此類化合物是人們想要的，它們對以不希望有的脂譜為特征或由其引起的病癥的治療是有用的，所述病癥包括血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病和相關疾病。本發明提供新穎的、選擇性且有效的FXR激動劑，用于有益調節脂譜，包括提高HDL水平。發明概述本發明提供下式的化合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>P為0或1;'RJ和R2獨立地選自氫、國C廣C6烷基、-(^-<:6鹵代烷基、《1-<:6烷氧基-、-CrC6鹵代烷氧基-、鹵素、-SR"和-S-d-C3鹵代烷基；每個R3獨立地選自-CrC6烷基、《1-(:6鹵代烷基、-d-C6烷氧基-、-c廣C6鹵代烷氧基-和卣素；R4選自氫、《廣<:6烷基、-c廣C6鹵代烷基、-(:3-<:8環烷基、-<:4-(:8烷基環烷基、-d-C6烷氧基-和-d-C6卣代烷氧基-;R5和R5a獨立地選自氫和-d-C;j烷基；R6選自氬、-0(:6烷基、-d-Q鹵代烷基和鹵素；Ar1選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自任選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代羥基、-<:廠(:6烷基、C3-Cs環烷基、-c廣Cj烷基so2d-C2烷基、-cvd烷基Sd-C2烷基、-d-C4烷基NR10R"、苯基、-d-Ct烷基-0-C!-Cj烷基和-NHC(0)R10;R7選自-CH2COOR10、隱COOR10、-CONR"R11、-C^C^NHSC^d-C^烷基、-C(0)NHS02R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；每個RW獨立地選自氫、-d-C4烷基和苯基；每個R11獨立為氫或-d-C6烷基；R12為任選被-d-C3烷基取代的-Q-C6烷基或苯基。本發明的化合物為FXR的調節劑。這樣，本發明的化合物有用于有益改變脂譜，包括但不限于降低總膽固醇、降低LDL膽固醇、降低VLDL膽固醇水平、提高HDL水平、降低甘油三酯水平和有益地敏化胰島素的效應。因此本發明提供了用于治療FXR介導的疾病(如血脂異常和血脂異常相關疾病)的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的本發明化合物。本發明還提供了藥物組合物，其包含本發明化合物和藥學上可接受的載體。本發明還涉及本發明化合物在制備藥物中的用途。本發明還提供了本發明化合物在制備用于治療本文所述FXR介導的疾病的藥物中的用途，發明詳述本文所使用的術語"調節"或"調節劑"指對基因和引起FXR受體激動的酶過程或由FXR受體激動引起的酶過程的有益調節。FXR調節多個代謝途徑(包括膽固醇、甘油三酯、膽汁酸和葡萄糖代謝)的關鍵基因。本文所使用的術語"血脂異常"指血脂或血脂蛋白的異常或其數量的異常，以及由這種異常所產生、引起、惡化的疾病狀況或附屬于這種異常疾病狀況(參見Dorland的IllustratedMedicalDictionary,第29版，W.BSaunders出版公司，NewYork,NY)。包括在本文所使用的血脂異常定義內的疾病狀況包括高血脂、高甘油三酯、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝內膽汁淤積和高膽固醇血。本文所使用的短語"血脂異常相關疾病，，指心血管疾病，包括但不限于動脈粥樣硬化、血栓形成、冠狀動脈疾病、中風和高血壓。血脂異常相關疾病還包括糖尿病、胰島素抵抗、及其并發癥。糖尿病的并發癥包括但不限于糖尿病性視網膜病和肥胖癥。本文所使用的術語"患者"包括人和非人動物，例如伴侶動物(狗和貓等)和家畜動物。術語"治療(treatment).""治療(treat)"和"治療(treating)"包括抑制、改善、停止、減緩和逆轉血脂異常和血脂異常相關疾病的發展，或降低血脂異常和血脂異常相關疾病的病理癥狀的嚴重度。本文所使用的術語"治療有效量"表示本發明化合物的如下量其是經許可的治療方案的一部分或由有資格的處方醫師確定，以按指導被充分攝取，用于治療本文所述的疾病或其有害效應。術語"藥學上可接受的"在本文中作為形容詞使用，表示對受藥患者基本上沒有毒性。術語"d-C6烷基"或類似術語(如-C廣C2烷基、-C廣C3烷基、-CrCi烷基、-CrC5烷基等)表示具有1至6個(或所指明的)碳原子的直鏈或支鏈烴部分，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。任選取代的烷基在連接到基質(substrate)或分子主鏈上時為二價。術語"C3-C8環烷基"或類似術語指具有3至8個(或所指明的)碳原子的飽和碳環，包括但不限于環丙基、環戊基和環己基。本文所使用的術語"CrCs烷基環烷基"或類似術語(依所指明的碳原子數而定)指烷基和環烷基的組合，以致碳原子的總數為4至8個或指定數目，并且整個基團通過烷基部分與基質結合。例如Q-C8烷基環烷基包括與至少一個碳原子結合的環烷基環(如CrC7環烷基)，這樣碳原子的總數無論在何處都為4至8個，如在-CH2環丙基中。術語"鹵素"表示包括碘、氯、溴和氟的鹵素。術語"CrC6卣代烷基"或類似術語(如CVC3卣代烷基)指被所指明的或化學適當的一個、兩個、三個或更多卣原子取代的d-C6烷基(或所指明的)基團。d-C6卣代烷基的示例包括但不限于三氟曱基、氯乙基和2-氯丙基。"CrC6烷氧基"或類似術語(如CrC3烷氧基、<:2-(:6烷氧基等)為通過氧鍵連接的C廠C6烷基(或所指明的)部分。烷氧基的示例包括但不限于曱氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基(-OPr)、異丙氧基(-OiPr)、丁氧基(-OBu)等，術語"C廠C6離代烷氧基"或類似術語(如d-C3卣代烷氧基)包括其中一個或多個氫已被卣素取代的CrC6烷氧基。卣代烷氧基的示例包括二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-鹵乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，直至并包括具有指定碳原子數的基團。本發明所闡述的本發明化合物可以其任一異構體形式存在，所有這些異構體也是本發明的對象。本發明的某些化合物可具有一個或多個手性中心，因此可以光學活性形式存在。所有這些異構體以及它們的混合物都在本發明的范圍內。如果需要特定的立體異構體，可以用本領域熟知的方法制備，本發明的優選實施方案優選地，p為O或l。更優選地，p為0優選的W和112各自獨立地選自氫、C廠C3烷基、-CVC3卣代烷基、d-C3烷氧基-、d-c3卣代烷氧基-、-8<:1-<:3烷基、-sd-Cs卣代烷基和卣素。更優選r1和R2基團各自獨立地選自氫、氯、氟、三氟甲基、硫代三氟曱基和三氟甲氧基。優選的R3基團選自d-C4烷基、-<:1-(:3由代烷基、d-C3烷氧基-、d-C;j鹵代烷氧基-和卣素。更優選w基團選自氯、氟、三氟甲氧基、硫代三氟甲基和三氟曱基，最優選不存在R3(p為0)。優選地，W選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基和曱基環丙基。最優選R"為異丙基或環丙基。優選RS和RSa各自獨立地選自氫、甲基和乙基，更優選RS和R5a均為氫。優選的W基團選自氫、卣素和CrC3烷基。更優選地，RS為氫或曱基。優選的A,基團選自任選取代的吲哚基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，其各自與本發明化合物的鏈在任一可用的碳原子處結合。A—為吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基和噻唑基，其各自任選被獨立選自以下的一個或兩個基團取代鹵素、d-Cs烷基、-C廣C3烷基S02d-C3烷基、-CrC3烷基-0-C廠C3烷基、-Q-C3烷基-S-d-C3烷基、-CVC3烷基NH(d-C3烷基)、-d-C3烷基N(CrC3烷基)2、苯基和-NHC(0)d-C3烷基，其中所述取代可在碳和/或氮上。更優選Ar1在含氮基團的氮原子處被取代一次。優選的R7取代基選自-COOH、-C(0)NHS02d-C3烷基、-C(0)NHS02苯基、C(0)NHS02苯基CH3和-COOCH3。更優選的117基團為—COOH。每個R1G優選為氫或CrC6烷基。每個R"優選為d-C6烷基R12優選任選被d-C3烷基取代的苯基。還優選一種本發明化合物，其中P為0或1;Ri和R2各自獨立地選自氫、氟、氯、CF3和-OCF3，R3為氟、氯、CF3、SCF3或OCF3;114為H、異丙基或環丙基；RS和RSa各自獨立地選自H或曱基；A—為吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，其各自任選被選自以下的基團取代C廣C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH20CH3、國CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；W為氫或甲基；R7為COOH、COOCrC2烷基、-CONHSC^dQ烷基、-CONHS02苯基、CONHS02苯基甲基、噁二唑酮和瘞二唑酮；每個R"獨立地為氫或d-C6烷基；以及每個R"獨立地為氫或CrC6烷基。更優選本發明的化合物，其中每個p為0;W和I^獨立地選自氯、氟、三氟甲基和三氟曱氧基-;R"為異丙基或環丙基；R5和R5a均為氫；W為氫、曱基、乙基或氯；A一為噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基或噻唑基，其各自在任何可用的碳原子處結合并各自任選被選自以下基團取代甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環丙基、-CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7為COOH或-COOMe,尤其優選的是在這里舉例說明的本發明化合物。可通過本領域已知的各種方法和以下所闡述的方法來制備本發明化合物(式1)。可通過常規方法回收以下方案中每一步的產物，所述常規方法包括萃取、蒸發、沉淀、色譜、過濾、研磨、結晶等。在以下方案中除非另有指明，所有取代基如前面所定義的，并且合適的試劑為本領域所熟知和認定。方案1方案1闡述了適當的式(1)化合物與適當的式(2)化合物反應，得到式(I)的化合物。可以通過以下所討論的至少兩種選擇(variants)實施方案1中的反應。在第一種選擇中，適當的式(1)化合物為這樣的化合物其中R1、R2、R3、p、R4、R5和R5a如式I所定義，Y為-OH;適當的式(2)化合物為這樣的化合物其中R6、R〗和A—如式(I)中的定義或為產生式(I)中所定義的W的基團，例如通過形成酯、酰胺、磺酰胺或酸。例如，在使用合適的重氮試劑(如DEAD或ADDP等)與合適的膦試劑(如三苯基膦或三丁基膦等)的Mitsunobu反應中，使式(1)化合物與式(2)化合物反應。此類反應在合適的溶劑中進行，如甲苯、四氫呋喃等，通常，所述反應在大約0TC至501C的溫度下進行，對于這種反應，基于式(1)化合物計，典型化學計量為式(2)化合物為約l至2個當量，重氮試劑和膦試劑各為約1至2個當量。在第二種選擇中，采用恰當的保護和/或脫保護步驟、或本領域技術人員已知或本文所公開的其它處理步驟下，使適當的式(l)化合物(其中R1、R2、R3、p、r4、rS和R53如式l所定義，并且Y為離去基團)與如上所定義的合適的式(2)化合物反應，以形成式(I)化合物。合適的離去基團為本領域所熟知，包括卣化物，尤其是氯基、溴基和碘基；以及磺酸酯，如對溴苯磺酰基、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺耽基。例如，在合適的溶劑(如乙腈、二甲基曱酰胺、四氫呋喃、吡啶、甲基乙基嗣等)中，使式(1)化合物與式(2)化合物反應。正如會容易理解的，在該反應中經常使用過量的合適的堿，包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺。此類反應通常在室溫左右至大約為所選擇溶劑的回流溫度的溫度下進行，一般使用約1~2個當量的式(2)化合物。另外，通過本領域技術人員所熟知的方法，可將其中W為酯的式(I)化合物轉化為其中W為酸的式(I)化合物。例如，在合適的溶劑(如THF、甲醇、乙醇、水混合物)中，在約25100"C的溫度下，用適當堿(NaOH、LiOH)對簡單的烷基酯進行水解。在該水解方法的一種修改中，可以使用微波作為能源/熱源，尤其當所述酯受到立體位阻時。例如，使用最低功率、設定為約125。C、持續約20分鐘的實驗室微波在上述溶劑混合物中是有用的。當W為叔丁基酯時，可以在本領域技術人員熟知的酸性條件下形成酸。另外，通過本領域熟知的偶合步驟，可將其中W為羧酸的式(I)化合物轉化為其中W為酰胺或磺酰胺的式(I)化合物。例如，在偶合劑(如二環己基碳亞二胺、1-3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳亞二胺鹽酸鹽等)以及任選的N，N-二甲基氨基吡啶和/或胺堿(如三乙胺、二異丙基乙胺等)的存在下，在合適的溶劑(如DMF、THF等)中，使其中W為酸的式(I)化合物與胺化合物或磺酰胺化合物反應。這種反應通常在約室溫至約6080"C的溫度下進行。在任選步驟中，形成式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。此類鹽的形成是本領域所熟知和理解的。正如會容易理解的，通過本領域熟知和已建立的方法(包括與本文所述的那些相類似的方法和步驟)可以容易地制備式(1)和(2)的化合物。例如，通過任選取代的苯甲醛與幾胺反應，然后用合適的氯化試劑(如N-氯代琥珀酰亞胺)氯化，得到氯肟，制備式(1)的化合物(例如參見/.Aferf.C%em.2000，43(16)，2971-2974)。在存在合適堿(如三乙胺或甲醇鈉)的堿性條件下，氯肟和適當的p-酮酸酯反應產生前末端(penultimate)異噁唑酯。利用眾所周知的方法(如DIBAL-H、LAH)，可將所述酯還原成式(1)的醇化合物，然后將之轉化成離去基團。通過碳-碳鍵形成/偶合反應制備式(2)化合物。還公認的是，可以任何順序實施制備式(I)化合物所需要的步驟。例如，包括使部分式(2)化合物與式(1)化合物反應，從而后面進行的碳碳鍵形成/偶合反應提供式I化合物。更具體地，式(3)化合物可以與如上所述的式(1)化合物反應，得到式(4)化合物，式(4)化合物可以通過與式(5)化合物的碳碳鍵形成反應轉化成式(I)化合物(方案2)。可選擇地，可以調整反應順序來制備式(I)化合物，例如，如方案3中所示，式(6)化合物可與式(1)化合物反應，產生式(7)化合物，式(7)化合物和式(8)化合物之間的碳碳鍵形成反應產生式(I)化合物。方案3方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>正如會容易理解的，本發明化合物的制備步驟取決于被合成的具體化合物、起始化合物和所取代部分的相對不穩定性。還預期實施以上反應可能需要的或對其有益的各種保護和脫保護步驟。合適保護基團的選擇和使用為本領域所熟知和了解的(例如參見/V他"/wg0顯/w/wOrg朋/c補w^ies/s，TheodoraGreene(Wiley-Interscience))。本發明的某些化合物以固體無定形或晶形存在。本發明的化合物還可以多種晶形存在，其中考慮到具有更多期望的特征(如提高的溶解性、提高的生物利用度和/或提高的穩定性)，一種或多種晶形比其它晶形優選。所有這些晶形都包括在本發明的范圍之內。例如，已經發現實施例101的化合物存在兩種晶形(I形和n形)。通過本文所公開的實施例和制備對本發明做進一步說明。這些實施例和制備僅為例證性的，并不以任何形式限制本發明。除非另說明，在實施例和制備中所使用的術語具有它們通常的含義。除非另有說明，所有色譜都使用硅膠來進行。試驗以下試驗規程和結果顯示了本發明的化合物和/或方法的使用、體外和體內效力，并且是為了說明目的而提供的，并不意味著任何方式的限定。FXR-SRC-1輔因子募集試驗按照生產商(PerkinElmer)的說明書，采用Alpha(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)篩選技術，通過FXR-SRC-1輔因子募集試驗在濃度-反應曲線范圍內測試化合物。簡而言之，將純化的6-HIS標記的人FXR配體結合結構域(氨基酸242-472)、純化的GST標記的人SRC-1核受體相互作用結構域(氨基酸220-394)、鎳螯合物供體珠(PerkinElmer)和抗-GST抗體受體珠(PerkinElmer)混合在一起，以每孔12jiL等分加入384孔平板中。每孔加入3pL化合物，總試驗體積為15^iL，在室溫下黑暗中孵育4小時。孵育之后，與FXR結合并誘導FXR和SRC-1之間發生相互作用的化合物使兩種微珠類型靠近產生熒光(用PackardFusion儀器定量)。計算各試驗化合物的ECso值。發現本發明的化合物在SRC-1FXR相互作用試驗中是有效的，ECso為約365~3000nM。例如，實施例7的化合物顯示1300nM的EC50。LDLR-A血清脂質調節從Jackson實驗室獲取LDLR-A小鼠(Stocknumber002207，BarHarbor,Maine,USA)。在研究開始前馴化動物一周。在具有過濾頂蓋(filtertops)的聚碳酸酯籠中單獨關養小鼠，21X:下，使小鼠保持處于12:12小時的明-暗循環中(早上6:00開燈)，自由采飲去離子水，并自由采食'西方飼料(westerndiet)，TD88137飼糧(42%脂肪，0.15%膽固醇，HarlanTeklad)，持續2周。基于血清甘油三酯和膽固醇的水平最優化各組，每組五只10周齡雄性LDLR-A小鼠。.給藥組每天一次經口強飼各種劑量的試驗化合物，持續七天。在七天劑量給藥期結束時，通過尾部剪切收集血液用于臨床化學評價。利用標準的臨床化學儀器設備和試劑(RocheDiagnostic,Indianapolis,IN，USA)測量血清甘油三酯、葡萄糖和總膽固醇。在C02室中使小鼠窒息。進行心臟穿刺以收集血液樣本用于血清FPLC分析。通過在帶有膽固醇在線測定的尺寸排阻柱(Superose6HR，PharmaciaBiotechAB，Uppsala,Sweden)上分離，檢測匯集的血清樣本中的月旨蛋白膽固醇級分值(VLDL、LDL、HDL)。在該試驗中，以10mg/kg的劑量給藥時，所試驗的本發明化合物對總膽固醇的降低至多達80%，對甘油三酯的降低至多達90%。更具體地，以10mg/kg的劑量給藥時，實施例7的化合物使總膽固醇降低63%,并使甘油三酯降低61%.當然，所給予的本發明化合物的具體劑量將取決于圍繞病例的具體情況，例如所給予的化合物、給藥途徑、患者的狀態以及所治療的病理狀況。典型的日劑量將包括約O.lmg至約500mg本發明化合物/天的無毒劑量水平。優選的日劑量通常為約lmg至約250mg/天。可以經由各種途徑給予本發明化合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌內和鼻內途徑。優選在施用之前，對這些化合物進行配制。對適當施用劑量和途徑的選擇將取決于主治醫生。因此，本發明的另一方面為藥物組合物，其包含有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的栽體、稀釋劑或賦形劑。根據所選擇化合物的特定特征、所要治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階段以及其它相關情況，本領域技術人員可以容易選擇恰當的劑型和給藥途徑。(We柳/"gfo/i's尸/iflr附flceM".cflf/5Wewces,第18版，Mack出版公司(1990)),本發明藥物組合物可適合于這些各種途徑，并可以下列形式對患者施用例如片劑、膠囊、扁嚢劑、紙劑(papers)、錠劑、薄片劑(wafers)、酏劑、軟膏、透皮貼劑、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液和懸浮液。這種組合物中活性成分總量占制劑重量的0.1%~99.9%。本發明的化合物可以配制成用于便利地口服施用的酏劑或溶液，或配制成適合于腸胃外施用(如通過肌內、皮下或靜脈內途徑)的溶液。另外，化合物還可以配制成緩釋劑型等。可以制成僅在或優選在特定生理位置釋放活性成分的制劑，所述釋放可能歷經一段時間。可由諸如聚合物質或蠟類制備包衣、被膜和保護性基質。制備和實施例以下制備和實施例進一步說明了本發明。這里所使用的縮寫根據AldHchimicaActa,Vol17，No.1,1984進行定義。其它縮寫定義如以"ACN"為乙腈；"AcOH"為乙酸；"MeOH"為甲醇；"EtOH"為乙醇；"EtOAc"為乙酸乙酯；"ADDP"為l，l-(偶氮二曱酰)二哌啶；"DEAD"為二乙基偶氮二羧酸二乙酯；"TBME"為叔丁基甲基醚；"(OAc)"為乙酸酯/鹽；"DMSO-d6"為氘代二曱基亞砜；"PCy3"為三環己基膦；"dba"為二亞千基丙酮；"NaOEt"為乙醇鈉。所有化合物均用ChemDrawUltra7.0(購自CambridgeSoft公司(Cambridge,MA))進行命名，制備13-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-曱醇根據J.Med.Chem.2000，43(16),2971-2974中的描述制備標題化合物。制備2。-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇步驟12，6-二氯-苯曱搭坊在10mL水和30mL甲醇中加入2，6-二氯-苯甲醛(7.0g，40mmol)。將氫氧化鈉(4.0g，100mmol)緩慢溶解于8mL水中。在苯甲醛溶液中加入氫氧化鈉溶液。攪拌反應液過夜，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分開(partition)。用鹽水洗滌有機層并用固體碗酸鈉干燥。過濾有機層，減壓去除溶劑，得到標題化合物，步驟22,6-二氯-苯曱醛氯將在2，6-二氯-苯曱醛(7.6g,40mmo1)的DMF(56mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(5.9g,44.0mmol)，然后加入催化劑量的HC1氣體。攪拌反應混合物過夜。該反應混合物在醚和水之間分開。分離各層，瞇層用鹽水洗滌且經硫酸鈉干燥。過濾醚層，減壓除去溶劑，得到粗產物.利用10%乙酸乙酯己烷溶液至15%乙酸乙酯己烷溶液的梯度對粗產物進行色譜純化，得到標題化合物，!H-NMR(400MHz，CDC13)S8.76(b，lH)，7.38-7.26(m，3H)。步驟35-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基V異噁唑-4-羧酸甲酯將3-環丙基-3-氧代-丙酸曱酯(0.55g，3.9mmol)與三乙胺(0.393g,3.9mmol)合并，攪拌5分鐘。加入2,5-二氯苯甲醛-氯肟(0.88g,3.9mmo1),攪拌反應液過夜。減壓去除溶劑，通過快速色譜(梯度含1%乙酸乙酯的己烷至含10%乙酸乙酯的己烷)純化殘渣，得到標題化合物(0.80g，66%),1H-NMR0OOMHz，CDC13)S7.37(d，2H)，7.31(t，1H),3.66(s，3H),2.88(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)。步驟4(5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-曱醇向5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-羧酸曱酯(0.80g，2.6mmol)的THF(8mL)0。C溶液中加入1MDIBAL的甲苯(5.66mL)溶液。攪拌反應液1小時。另外加入1MDIBAL的甲苯(5.66mL)溶液，將反應液繼續攪拌l小時。反應液用甲醇猝滅，用HCI水溶液(1M)酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液.有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾。減壓去除溶劑，得到標題化合物(0.68g，93%)。S/MSm/e284.0(M+l)。基本上按照(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-曱醇的合成中的闡述制備下列化合物。制備2A:f5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基卜曱醇(0.2g，99%)，使用2-三氟甲氧基國苯甲醛，1HNMR(楊MHz，CDC13)S7.56-7.49(2H)，7.38("2H)，4.60(s，2H)，2.15(m,1H)，1.23(m，2H)，1."(m，2H);制備2B:f5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑-4-基卜曱醇，使用2-氟-6-三氟甲基-苯甲醛/HNMR(400MHz,CDC13)37.67-7.55(m,2H),7.37(m，1H),4.34(s，2H)，2.13(m，1H)，1.22(m，2H)，1.10(m，2H);制備2C:5-舉丙基-3-f2-異丙基-苯基)-異噁唑-4-基l-曱醇，使用2-異丙基-苯曱醛，ES/MSm/e260.0(M+l)，258.0(M-l)。制備34-溴曱基-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑向3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基-甲醇(1.14g，4mmo1)的THF(20mL)溶液中加入PBr3(0.76mL，8mmol)。回流下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用0.2NHC1洗滌。將有機層分離、干燥(MgS04)、過濾和濃縮，得到油狀標題化合物。制備44-溴曱基-5-環丙基-3"2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑將5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基)甲醇(0.203g,0.674mmo1)和三溴化磷(0.094g，1.35mmo皿)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌40分鐘。反應混合物在水和二氯甲烷之間分開。分離各層，有機層經硫酸鈉干燥并過濾。減壓去除溶劑，得到標題化合物。制備54-溴曱基-5-環丙基-3-(2,6-氯-苯基)-異噁唑向0X:的(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁哇-4-基)-甲醇(0.124g，0.44mmol)的二氯曱烷(4mL)溶液中加入三溴化磷(0.261g，0.963mmol)20分鐘后移除冰浴，使反應液在室溫下另外攪拌20分鐘。反應混合物用pH7的緩沖液幹滅，用二氯甲烷萃取數次。合并有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，并進行減壓濃縮，得到標題化合物(0.124g，82%)。1H-NMR(400MHzCDC13)57.45-7.33(m，3H)，4.20(s，2H),2.09(m，IH)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H).制備65-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯步驟1向4-曱氧基-2-甲基苯基硼酸(912mg，6mmoO、5-溴-4-甲基-逸吩-2-羧酸甲酯(1.1g,5mmol)和K2C03(1.38g，10mmol)在甲苯(30mL)和水(5mL)中的混合物中鼓泡通入N215分鐘，接著加入四(三苯基膦)鈀(289mg，0.25mmol)。在1\2下于801C攪拌混合物過夜，過濾通過硅藻土墊(用EtOAc洗脫)。濃縮合并的濾液。通過柱色譜(用0-15%EtOAc己烷溶液洗脫)純化所得殘余物，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，39%).JH-NMR(CDC13):87.63(s，1H)，7.15(d,1H，J=8.4Hz)，6.82(d，1H，J=2.8Hz)，6.78(dd，1H，J=2.8，J=8.4Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H),2.17(s，3H)，2.02(s，3H)'步驟2向OTC的5-(4-曱氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入BBr3的二氯甲烷(1N，5.0mL)液。奉室溫下攪拌混合物過夜。加入甲醇猝滅反應液，并進行蒸發。通過柱色譜(用0-20%EtOAc己烷溶液洗脫)純化殘渣，得到5-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(420mg,82%)。NMR(CDCb):57.62(s，1H)，7.10(d，1H，J=7.9Hz),6.76(s，1H)，6.70(d，1H，J=7.9Hz)，4.79(bs，1H)，3.88(s，3H),2.15(s，3H)，2.02(s，3H),基本上按照5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸曱酯的制備方法制備下列化合物。制備6A:5-M-羥基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用5-溴-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基苯基硼酸，HNMR(DMSO-d6):59.87(s，1H)，7.74(d，1H，J=4.0Hz)，7.57(d，2H，J=8.8Hz)，7.40(d，1H，J=4.0Hz)，6.83(d，2H，J=8.8Hz)，3.81(s，3H)。制備6B:5-"-羥基-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用5-溴-噻吩-2-羧酸曱酯和4國甲氧基-2-曱基苯基硼酸，力NMR(DMSO-d6):S9.71(s，1H)，7.76(d，1H，J=3.5Hz)，7.26(d，1H，J=8.4Hz)，7.17(d，1H，J=4.0Hz)，6，72(d，1H，J=2.6Hz)，6.67(dd，1H，J=2.6,J=8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H)'制備6C:5-(2-氯-4-羥基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯,使用4-溴-3-氯-苯酴和5-曱酯基-漆吟陽2-硼酸，，HNMR(DMSO-d6):S10.33(s，1H)，7.78(d，1H，J=3.8Hz)，7.53(d，1H，J=8,6Hz),7.37(d，1H，J=3.8Hz)，6.96(s，1H)，6.84(d，1H，J=8.6Hz)，3.82(s，3H)'制備6D:5-f2-氯-4-羥基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯,使用5-溴-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯和4-甲氧基-2-氯-苯基硼酸，JHNMR(DMSO-d6):310.26(bs，1H)，7.68(s,1H)，7.25(d,1H，J=8.4Hz),6.96(d，1H，J=2.6Hz),6.83(dd，1H，J=2.6，8.4Hz)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)。制備6E:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯,使用2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸曱酯和4-曱氧基-2-甲基苯基硼酸，力NMR(DMSO-d6):S10.0(s，1H)，7.74(d，1H，J=8.4Hz),6.74(s，1H)，6.73(d，1H，J=8.4Hz)，3.81(s，3H)，2.67(s，1H)，2.50(s，3H),制備6F:244-羥基-2-曱基-苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯，使用2-溴-噻唑-5-羧酸乙酯和4-甲氧基誦2-甲基苯基硼酸，1HNMR(DMSO-d6):88.44(s，1H)，7.74(d，1H，J=8.4Hz)，6.76(s，1H)，6.75(d，1H，J=8.4Hz)，4.33(q，2H)，2.51(s，3H)，1.30(t，3H)。制備6G:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-煙酸曱酯，使用6-氯-煙酸甲酯和4-甲氧基-2-曱基苯基硼酸，1HNMR(DMSO-d6):S9.65(s，IH)，9.10(s，IH)，8.27(dd，1H，J=2.2，J=8.4Hz)，7.62(dd，1H，J=0.9,J=8.4Hz)，7.32(d，1H，J=8.8Hz),6.71(s,IH)，6.69(t，IH)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)。制備72"4-幾基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸乙酯步驟A將4-甲氧基-硫代苯甲酰胺(5g，30mmo皿)和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(4.6mL，33mmo皿)在乙醇中的混合物回流下攪拌過夜。濃縮反應液，用乙醚研磨殘渣和得到2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5.8g，70%)，為黃色固體。LC-ES/MSm/e278(M+l)。步驟B向-80"C的2-(4-甲氧基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸乙酯(550mg，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入BBr3(5mL，1M，二氯甲烷溶液)，室溫下攪拌反應液過夜。加入甲醇猝滅反應液，進行真空濃縮.殘渣在EtOAc和INHC1之間分開。濃縮有機層，通過色譜(以0至30%EtOAc己烷溶液洗脫)純化殘渣丄得到褐色固體狀標題化合物(500mg,95%)。LC-ES/MSm/e264(M+l)，，HNMR(DMSO-d6)S10.22(s，1H)，7.82(d，2H)，6.86(d，2H)，4.27(q，2H)，2.64(s，3H)，1.29(t，3H)'制備83-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-〖l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚將三環己基膦(525mg，1.87mmol)、雙(二亞節基丙酮)把(460mg，0.801mmo皿)和二噁烷(200mL)的混合物室溫下攪拌半小時。向反應混合物中加入4_溴_3-甲基-苯酚(5.00g，26.7mmol)、頻那醇硼烷(7.45g，40.1mmol)和醋酸鉀(3.93g，40.1mmol)。將反應混合物加熱至80。C持續20小時。冷卻反應混合物并用水稀釋。用醚萃取所得水性混合物數次。合并的醚級分用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮減壓。通過快速色譜(梯度0至2%MeOH/CH2Cl2)純化殘渣，得到標題化合物(1.6g，47%).對不純級分進行第二次純化，得到另外的2.76g標題產物，標題產物總量為4.36g(70%)。ES/MSm/e233.3(M-l)。制備9(5-溴-lH-丐l哚-3-基)-乙酸曱酯室溫下，向(5-溴-lH-丐l哚-3-基)-乙酸(683mg，2.69mmo1)的甲醇(6mL)溶液中經兩分鐘加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M，己烷溶液，約6mL)濃縮黃色混合物。將殘渣吸收于甲醇中，并濃縮數次，得到標題化合物(710mg，99%)。ES/MSm/e266.2(M國2)。基本上按照(5-溴-lH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯的制備中的闡述制備下列化合物。制備9A:6-溴-lH-丐l哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴吲哚-3-羧酸，ES/MSm/e256.0(M+2);制備9B:5-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，使用5-溴-lH-吲哚-3-羧酸；制備9C:6-溴-lH-丐l咮-2-羧酸曱酯，使用6曙溴-lH國吲哚-2-羧酸，ES/MSm/e270.0(M+2);制備9D:5-溴-苯并fbl噻吩-3-羧酸曱酯,使用5-溴-苯并[bl噻吩-3-羧酸，NMR(400MHz，CDCI3)S8.73(s，1H)，8.36(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，3.93(s，3H);制備9E:6-溴-苯并bl噻吩-2-羧酸曱酯,使用6-溴-苯并[b噻吩-2-羧酸，^NMR(400MHz,CDCI3)57.99(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，3.92(s，3H)。制備106-溴-1-曱基-lH-吲哚-3-羧酸甲酯室溫下攪拌5-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(200mg，0.787mmol)、碳酸鉀(100mg，0.394mmol)和DMF(1mL)的混合物，并加入曱基械(30jiL，0.47mmol)。1.5小時后，另外加入甲基碘(10^L)，攪拌反應液30分鐘，用二氯甲烷稀釋并過濾.在高真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，過濾并減壓濃縮，得到標題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)。基本上按照6-溴-l-曱基-lH-吲咮-3-羧酸甲酯的制備方法來制備下列化合物。制備10A:6-溴-l-曱基-lH-丐l咮-2-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e270.0(M+2);制備10B:6-溴-l-異丙基-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和異丙基溴，制備標題化合物。NMR(400MHz,CDC13)58.02(d，1H)，7.88(s，1H)7.52(s,1H)，7.33(d，1H)，4.60(m，1H)，3.88(s,3H),1.55(d，6H);制備10C:6-氯-l,2-二曱基-lH-吲咮-3-羧酸甲酯,使用6-氯-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯。ES/MSm/e238.0(M+1)。制備116-溴-l"2-甲氧基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯室溫下，在6-溴-lH-丐l咪-3-羧酸甲酯(500mg，1.97mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氫化鈉(含60%氬化鈉的礦物油，87mg，2.2mmol)，攪拌混合物30分鐘。在反應混合物中加入l-溴-2-曱氧基-乙烷(222jiL，2.36mmol)。l小時后，加入氫化鈉(20mg),30分鐘后，加入l-溴-2-甲氧基-乙烷(60pL)。將混合物加熱至60。C，保持1小時。冷卻的混合物用少量水摔滅并減壓濃縮。將殘渣吸收于乙酸乙酯中并過濾。減壓濃縮濾液，所得殘渣通過柱色譜(梯度10%至60%乙酸乙酯/庚烷)純化，接著通過徑向色i普(梯度01%MeOH/CH2CI2)純化，得到標題化合物(386mg，63%)。ES/MSm/e314.0(M+2)'基本上按照6-溴-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯的制備方法來制備下列化合物。制備11A:6-溴-l-丁基-lH-吲哚-3羧酸曱酯，使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和1-溴丁烷，ES/MSm/e311.9(M+l);制備11B:6-溴-:U2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯和l-氯-2-甲基硫烷基-乙烷，ES/MSm/e329.9(M+l)。制備126-溴-l-曱基-lH-丐l哚-3-羧酸甲酯向5畫溴-lH國丐l咮-3-羧酸甲酯(100mg，0.394mmol)、碳酸鉀(163mg，1.18mmol)和DMF的室溫混合物中加入甲基碟(30^L，0.47mmol)。1.5小時后，另外加入甲基碘(10pL)并攪拌反應物30分鐘。用二氯曱烷稀釋反應混合物并過濾。在高真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，并濃縮，得到標題化合物(105mg，99%)。ES/MSm/e270.0(M+2)。制備136-溴-1-甲基-lH-吲哚-2-羧酸曱酯使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸曱酯，基本上按照6-溴-l-甲基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯制備中的闡述制備標題化合物，ES/MSm/e270.0(M+2)。制備146-溴-l-f2-二曱氨基-乙基)-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯將6-溴-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(500nig，1.97mmol)、氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，748mg，31.2mmol)、碘化鈉(295mg，1.96mmol)、2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽(341mg，2.37mmol)和DMF(60mL)的混合物于100匸加熱8小時。冷卻反應混合物，過濾，用水洗滌固體并空氣干燥。將固體溶解于MeOH(200mL)中，并歷時數分鐘加入(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷(2.0M，己烷溶液，20mL)。攪拌反應混合物1小時并減壓濃縮。殘渣在水和乙酸乙酯之間分開。分離乙酸乙酯層并經MgS04干燥。通過使用2.5。/。MeOH/CH2Cl2的徑向色謙純化粗產物，得到標題化合物(195mg，30%)'ES/MSm/e327.0(M+2)。制備1515-H-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-基l-乙酸甲酯將3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l,3，21二氧雜硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯酚(287mg，1.22mmol)、(5-溴-lH-丐l哚畫3-基)-乙酸甲酯(273mg，1.02mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(57mg,0.046mmol)、DMF(2.7mL)、乙醇(1.34mL)和2M的碳酸鉀水溶液(1.34mL)的混合物加熱至100°C保持16小時。反應物冷卻至室溫，用水稀釋，并用1NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取所得溶液'合并的有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘渣溶解于甲醇(6mL)中，在室溫下約經2分鐘加入三曱基曱硅烷基重氮曱烷(溶于己烷的2.0M溶液，約4mL)。濃縮黃色混合物，通過徑向色譜(用20至50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化殘渣，并從CH2CV庚烷中結晶，得到標題化合物(180mg，60%)ES/MSm/e296.1(M+l)。基本上按照[5-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-乙酸甲酯制備中的闡述制備下列化合物。制備15A:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-丐l咮-3-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，(134mg，63%);制備15B:5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用5-澳-lH-吲哚-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15C:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-2-羧酸曱酯,使用6-溴-lH-吲哚-2-羧酸曱酯，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15D:6"4-羥基-2-曱基-苯基MH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用6-溴-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e282.1(M+l);制備15E:6-H-羥基-2-曱基-苯基)-l-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，LC-ES/MSm/e296.0(M+l);制備15F:6-f4-羥基-2-甲基-苯基)-l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸甲酯,使用6-溴-l-曱基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酴，ES/MSm/e296.1(M+l);制備15G:5-f4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-3-羧酸甲酯，使用5-溴-苯并[b噻吩-3-羧酸曱酯，ES/MSm/e299.1(M+l);制備15H:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-2-羧酸曱酯,使用6-溴-苯并[bj噻吩-2-羧酸甲酯，ES/MSm/e297.3(M-l);制備151:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-:U2-甲氧基-乙基)-lH-吲味-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吲味-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e340.1(M+l);制備15J:l-丁基-6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯，使用6-溴-l-丁基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，MSm/e338.1(M+l);制備15K:6-"-羥基-2-曱基-苯基)-l-異丙基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯,使用6-溴-l-異丙基-lH-p5l咮-3-羧酸曱酯，ES/MSm/e324.1(M+l);制備15L:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l"2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯，使用6-溴-l-(2-甲基硫烷基-乙基)-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e354.2(M-l);制備15M:l"2-二甲氨基-乙基)-6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯,使用6-溴-l-(2-二甲氨基-乙基)-lH-丐l味-3-羧酸甲酯，ES/MSm/e353.1(M+l);制備15N:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并fbl噻吩-3-羧酸甲酯:含6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并〖bl噻吩-2-羧酸曱酯的化合物,使用6-溴-苯并[bj噻吩-3-羧酸甲酯和6-澳-苯并[b]塞吩-2-羧酸甲酯的7:3的混合物，MSm/z:297.0(M-l)。制備162-"-幾基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯步驟12-氨基-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向or的4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(10g，63.2mmo皿)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入S02Cb(5.64mL，69.5mmol)。室溫下攪拌反應混合物1小時。用水(30mL)萃取反應混合物，向水層中加入1，4-二噁烷(60mL)，接著加入硫脲(8.8g，63.2mmol)。在80。C攪拌混合物過夜并冷卻至室溫'用濃NH4OH調整節反應混合物至pH為12，過濾。用水洗滌濾餅，得到標題化合物(12.4g，92%)。力畫R(DMSO-d6)57.72(s，2H)，4,14(q，2H)，3.76(m,1H)，1.21(t，3H)，1.11(d，6H)。步驟22-溴-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向2-氨基-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(4,28g，20mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入亞賄酸異戊酯(4.3mL，32mmol)，接著加入溴化銅(8.9g，40mmol)。在80X:攪拌反應混合物3小時，進行減壓濃縮。殘渣在EtOAc和水之間分開。有機相過濾通過Ceme⑧墊，減壓濃縮濾液。通過柱色樹梯度含0至10%EtOAc的己烷)純化殘渣，得到標題產物(5g，卯％)。力NMR(CDC13)S4.33(q，2H)，3.95(m，1H)，1.36(t，3H)，1.28(d,6H)。步驟32-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯向2-溴-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯(834mg，3mmol)、3-甲基-4-(4，4，5,5國四曱基-[l，3，2]二氧雜硼烷國2-基)畫苯酚(1.4g，6mmol)和K2C03(828mg，6mmol)的1，4-二噁烷/水(30mL/5mL)溶液中鼓泡通入氮氣10分鐘。向此溶液中加入四(三苯基膦)鈀(173mg,0.15mmol)。IOO匸下攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮反應混合物，殘渣在EtOAc和1NHC1之間分開。濃縮有機層，并用柱色譜(梯度含0至15%EtOAc的己烷)純化，得到標題產物(730mg，80%)。4NMR(DMSO-d6)59.99(s，1H)，7.68(d，1H)，6.68,6.72(m，2H)，4.26(q，2H)，3.88(m，1H)，2.50(s，3H)，1.26(t，3H)，1.23(d，6H)'基本上按照2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-異丙基-噻唑-5-羧酸乙酯制備中的闡述制備下列化合物。制備16A:2-f4-羥基-2-甲基-苯基)-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-丙基-嚷唑-5畫羧酸乙酯，力NMR(DMSO-d6)S10.00(s，1H)，7.72(d，1H)，6.71,6.75(m，2H)，4.28(q，2H)，3.06(t，2H)，2.50(s,3H)，1.72(m,2H)，1.28(t，3H)，0.92(t，3H);制備16B:2-f4-鞋基-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-三氟曱基-噻唑-5-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e332(M+l)，330(M-l)，91.2%;制備16C:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯,使用2-氨基-4-苯基-塞唑國5-羧酸乙酯，ififNMR(DMSO-d6)810.06(s，1H)，7.76，7.79(m，3H)，7.44，7.46(m，3H),6.74，6.77(m，2H)，4.23(q，2H)，2.56(s,3H)，1.21(t，3H);制備16D:2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸乙酯,使用2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e264(M+l)，262(M-l)，100%;制備16E:2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-5-異丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，使用2-氨基-5-異丙基-噻唑-4-羧酸乙酯，LC-ES/MSm/e292(M+l)，290(M-l),95.6%。制備174-溴-苯并fbl噻吩步驟12-溴-6-氟-苯曱醛在攪拌的二異丙胺(745.7g，7.37mol)的四氫呋喃(1.630L)溶液中滴加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.866L，7.17mol)，使溫度維持在-60至-78X:的范圍內。在-75至-78i:攪拌所得懸浮液1.5小時。經1.5小時將l-溴-3-氟苯(1.228Kg，7.02mol)的四氫呋喃(2.40L)溶液緩慢加入到反應混合物中。在-70。C至-71。C下繼續攪拌30分鐘。經1小時加入二甲基甲酰胺(511.3g)。允許反應混合物升溫至-15。C，經20分鐘緩慢加入乙酸(1.965L)進行猝滅。加入TBME(5.20L)和水(6.25L)。劇烈攪拌所得溶液，分離各層。水層用TBME(1.965L)萃取兩次，合并的有機層用0.2M鹽酸(2x5.00L)、飽和碳酸氫鈉溶液(2x2.50L)和水(3.50L)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，經過濾和減壓濃縮，得到黃色結晶固體狀標題化合物(1.367Kg，96%)。iHNMR(CDCl3):S10.36(s，1H)，7.49(d，1H，J=7.8Hz)，7.45-7.37(m，1H)，7.15(t，1H，J=7.9Hz)。步驟24-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸在攪拌的2-溴-6-氟苯甲搭(1.00Kg，4.93mol)和巰基乙酸(453.8g，4.93mol)的二甲基甲酰胺(5.0L)溶液中加入氫氧化鉀(415.1g，7.40mo皿)。使所得溶液回流(1361C)并保持90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，并經5分鐘緩慢加入鹽酸進行猝滅。冷卻混合物至10。C，攪拌1小時，通過過濾收集所觀察到的固體物質。濾餅用水(l.OOL)和己烷(2.00L)洗滌，并于40°C至45°C真空干燥至恒重，得到標題化合物(990.0g，78.2%)。'HNMR(DMSO，d6):513.8(bs,1H)，8.10(d，1H，J=8.2Hz)，7.97(s，1H),7.72(d,1H，J=7.6Hz)，7.45(t，1H，J=8.0Hz)。步驟34-溴-苯并[bl噻吩在攪拌的4-溴-苯并[b噻吩-2-羧酸(995.5g，3.87mol)和喹啉(1.99L)的混合物中加入銅粉(49.8g)，將所得混合物加熱至185。C195。C并保持5小時.使混合物冷卻至室溫，加入水(5.81Kg)和濃鹽酸(2.48L)的混合物猝滅反應。加入TBME(9L)，劇烈攪拌混合物IO分鐘并過濾。分離澄清層并用TBME(l.OL)萃取水層。合并的萃取物用鹽酸(1M，2x5.00L)和水(4.0L)洗滌，用硫酸鎂干燥，經過濾和減壓濃縮，得到褐色油狀粗產物(640g),使其靜置過夜固化。于-10。C至0。C，將殘渣在曱醇(500mL，0.5vol)中成漿1.5小時，過濾收集所觀察到的固體物質并在濾器上壓干。通過旋轉蒸發來濃縮曱醇母液。合并殘渣與分離的固體物質，在TBME(2.0L)中成漿，并用TBME(660L)洗滌所收集的固體。合并的液體和洗滌液用鹽酸(lM，660mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl.0L)和水(4.0L)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并在40。C旋轉蒸發濃縮，得到粗產物。將殘渣于-10"C至OIC在曱醇(1.10L)中成漿1小時。過濾收集所觀察到的固體并于20°C真空干燥，得到灰白色固體狀4-溴-苯并[bl噻吩(315g，37%)。1HNMR(CDC13):57.81(d，1H，J=8.0Hz)，7.57-7.48(m，3H)，7.21(t，1H，J=7.7Hz),制備18苯并lbl噻吩-4-羧酸按照J.HeterocyclicChem.1967，4(4)，651-2,使用4-溴-苯并[b]噻吩制備標題混合物(12.4g，85%)，!HNMR(CDCI3):58.32-8.25(m，2H)，8.14(d，1H，J=8.0Hz),7.67(d，1H，J=5.75Hz)，7.45(t,1H,J=8.0Hz)。基本上按照苯并[b]噻吩-4-羧酸的制備中所闡述的制備下列化合物。制備18A:苯并〖bl噻吩-6-羧酸(U2.2g，67°/。)，使用6-溴-苯并[bl噻吩；制備18B:苯并〖bl噻吩-7-羧酸,(1.05g，63%)，使用7-溴國苯并[b噻吩，NMR(CDCI3):S8.26(d，1H，J=6.5Hz)，8.10(dd，1H，J=7.3Hz，1Hz)，7.61(d，1H，J=5.6Hz)，7,51(t，1H，J=7.3Hz),7.44(d，1H，J=5.6Hz)'制備194-羧基-苯并lbl噻吩-2-硼酸-78"C下，在二異丙胺(1.69mol，236mL)的無水THF(2L)溶液中緩慢加入正丁基鋰溶液(2.5M正丁基鋰己烷溶液，1.69mol，676mL)。混合物攪拌30分鐘。緩慢加入苯并[bl漆吩-4-羧酸(0.8mol，143g)的無水THF(2L)溶液，并允許混合物達到0。C。冷卻反應物至-30。C，緩慢加入硼酸三異丙酯(2mol,463mL)。撤除冷卻浴，使混合物達到室溫。用1.3L濃HC1和1L水猝滅反應。攪拌混合物過夜。減壓去除有機溶劑。過濾收集沉淀，用水洗滌，經真空干燥，得到標題化合物(170.5g，96%)。ES/MSm/e221(M誦l)。制備206-羧基-苯并fbl噻呤-2-硼酸基本上按照4-羧基-苯并b噻吩-2-硼酸的制備中的闡述，使用苯并[b]噻吩-6畫羧酸制備標題化合物(120g，86%)，ES/MSm/e221M-l)。制備214"4-溴-3-甲基-苯氣曱基)-3-f2，6二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑向含于曱苯(100mL)中的3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-曱醇(6.99mmol;2.0g)和4-溴-3-甲基苯酚(8.38mmol;1.6g)混合物中加入1，l，-(偶氮二甲酰)二派啶(10.48mmol;2.7g)，然后加入三正丁基膦(10.48mmols;2.91mL)，攪拌混合物4小時，濾出固體并用二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液。用0%乙酸乙酯/己烷到50%乙酸乙酯/己烷的梯度對殘渣進行色譜純化，得到標題化合物(2.95g，93%)，為淡黃色固體。ES/MSm/e454(M-1)。制備22苯并fbl噻吩-5-羧酸乙酯在苯并噻吩-5-羧酸(1g，5.44mmol)中加入HCI的飽和乙醇(15mL)溶液，在80。C攪拌反應混合物過夜。減壓去除溶劑，在殘渣中加入乙醚和飽和碳酸氫鈉。分離各層。有機層用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，進行減壓濃縮，得到淺褐色油狀標題化合物(1.0g，89%)力NMR(CDCI3):88.54(s，1H),8.01(d，1H，J=8.1Hz)，7.92(d，1H，J=8.1Hz)，7.51(d，1H，J=5.4Hz)，7.42(d，m，J=5.4Hz)，4.42(c，2H，J=6.8Hz)，1.43(t,3H,J=6.8Hz)。制備23苯并bl噻吩-7-羧酸甲酯在苯并[bl噻吩-7-羧酸(4.94mmol;880mg)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酰氯(14.8mmol;1.05mL)。回流下攪拌反應混合物24小時。減壓去除溶劑。將殘渣吸收于乙酸乙酯中，用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到無色油狀標題化合物(880mg,92%),^NMR(CDCI3):S8.12(dd，1H，J=7.2Hz，0.6Hz)，8.03(dd，1H，J=7.6Hz，1.2Hz),7.58(d，1H，J=5.6Hz)，7.46(t，1H，J=7.6Hz)，7.41(t，1H,J=5.2Hz),4.03(s，3H)。制備242-(4-曱氣基-2-曱基-苯基)-苯并bl噻吩-5-羧酸乙酯在150。C、真空下，在可封啟的管中對碳酸銫(9.70mmol;3.19g)干燥2小時，冷卻至室溫。在氮氣氛下加入碘化銅(I)(9.70mmol;1.86g)、Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)、三苯基膦(0.485mmol;128.50mg)、2-溴畫5-曱氧基甲苯(9.70mmol;2.14mL)、苯并bj噻吩-5-羧酸乙酯(4.85mmo，；lg)和無水二甲基甲酰胺(24mL),在140。C攪拌混合物。24小時之后，加入Pd(OAc)2(0.24mmol;55mg)和三苯基膦(0.485mmol;128.50mg)，攪拌混合物24小時。允許混合物冷卻至室溫，接著加入水和乙酸乙酯。懸浮液過濾通過Celite⑧并用乙酸乙酯洗滌。分離有機層，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，并進行減壓濃縮。用0%乙酸乙酯/己烷到10%乙酸乙酯/己烷的梯度對殘渣進行色譜純化，得到標題化合物(960mg，61%)，為無色蠟狀固體。ES/MSm/e326(M+)。制備252-"-曱氧基-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-7-羧酸甲酯基本上按照2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并lb噻吩-5-羧酸乙酯合成中的闡述，使用苯并[b噻吩-7-羧酸甲酯制備標題化合物(130mg，12%)。，HNMR(CDCb):S8.08(dd，1H，J=7.55Hz，1.1Hz)，7.97(dd，1H，J=7.8Hz,1.1Hz)，7.48-7.42(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，4.03(s，3H),3.85(s，3H)，2.48(s，3H)。制備262-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并〖bl噻吩-5-羧酸乙酯向2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[b]噻吩-5-羧酸乙酯(1.07mmol;350mg)的無水二氯曱烷(4.00mL)0°C溶液中加入1M三溴化硼(1.29mmol;1.29mL)的二氯甲烷溶液在室溫下攪拌反應混合物4小時加入水和乙酸乙酯。分離水層，有機層用無水硫酸鈉干燥、經過濾并減壓濃縮。將殘渣溶解于乙醇(5mL)中，加入乙酖氯(3.48mmol，0.25mL)。回流攪拌混合物5小時。減壓去除溶劑，用5%乙酸乙酯/己烷到20%乙酸乙酯/己烷的梯度對殘渣進行色譜純化，得到白色固體狀標題化合物(145mg，40%)。ES/MSm/e313(M+l)。制備272-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并lbl噻吩-7-羧酸曱酯基本上按照2-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-5-羧酸乙酯的合成中的闡述，使用2-(4-甲氧基-2-曱基-苯基)-苯并[b噻吩-7-羧酸曱酯和甲醇制備標題化合物(85mg，69%)。ES/MSm/e297(M-l)'制備28步驟13-環丙氨基-丁-2-烯酸乙酯在40。C攪拌乙跣乙酸乙酯(5.00mL，39.3mmol)和環丙胺(3.27mL，47.1mmoO的混合物3小時。在高真空下濃縮混合物過夜，得到油狀標題化合物(6.23g，94%),該化合物未經進一步純化而用于下一步反應中。步驟2l-環丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在對苯醌(7.19g，66.5mmo1)和乙酸(120mL)的混合物中加入純凈的3-環丙氨基-丁-2-烯酸乙酯(5.63g，33.2mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，沉淀出黑色固體。該固體用乙酸和水洗滌，經干燥，被吸附到硅膠上，通過快速色譜(用二氯甲烷洗脫)純化。在二氯甲烷-己烷中研磨產物，得到標題化合物(440mg，21%)。ES/MSm/e260.0(M+l)。步驟36-溴-l-環丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在l-環丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯(1.40g，5.40mmol)的乙酸(50mL)懸浮液中加入溴(277^L,5.40mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水稀釋混合物，過濾所得固體并用水洗滌。使殘渣吸附至硅膠上，并通過快速色譜(用30。/。THF-庚烷洗脫)純化。合并各級分，得到標題化合物(763mg,42%)ES/MSm/e339.8(M+l)。步驟46-溴-l-環丙基-5-曱氧基-2-甲基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯在6-溴-l-環丙基-5-羥基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸乙酯(200mg，0.590mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，71mg，1.8mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。加入曱基碘(110^L，1.77mmoO，在室溫下攪拌混合物1小時。用水和醚稀釋混合物。分離各層。醚層用水和鹽水洗滌，經MgS04干燥，并進行減壓濃縮，在二氯乙酸乙酯-己烷中研磨殘渣，得到灰白色固體狀標題化合物(183mg，88%)。ES愿m/e353.8(M+l)。步驟51-環丙基-6"4-羥基-2-曱基-苯基)-5-曱氧基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯在氮氣下，將6-溴-l-環丙基-5-曱氧基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸乙酯(355mg，1.01mmol)、3-甲基曙4曙(4，4，5，5畫四甲基匿[l，3，2I二氧雜硼烷國2畫基)-苯酚(472mg，2.20mmol)、四(三苯基膦)把(87mg，0.075mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，3.0mL，6.00mmol)、DMF(5.9mL)和乙醇(5.9mL)的混合物于85匸加熱4小時。混合物用1NHC1酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，經MgS04干燥。通過快速色譜(用THF-庚烷(25—40°/。)洗脫)純化殘渣，得到白色固體狀標題化合物(187mg，49%)。ES/MSm/e380.0(M+l)。制備296-氯-l-異丙基-2-曱基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯步驟12-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-幾基-丁-2-烯酸曱酯在水浴中攪拌氫化鈉(含60%氫化鈉的礦物油，2.60g，65.0mmol)和DMF(52mL)的混合物，通過注射器經IO分鐘加入乙酰乙酸甲酯(6.46mL，59.9mmol)。另外攪拌混合物10分鐘，撤除水浴，在室溫下攪拌溶液30分鐘，經由套管轉移到通過冰浴冷卻至0°C的、含4-氯-l-氟-2-賄基苯(5.00g，28.5mmol)的燒瓶中。允許反應液緩慢溫熱，在室溫下攪拌兩天。用2NHCI酸化黑色混合物，使之變為黃色。所得溶液用水稀釋并用醚萃取。合并的醚層用水和鹽水洗滌，經MgS04干燥，得到含少量礦物油的粗制標題化合物(8.26g),該物質未經純化而用于下一步中。步驟26-氯-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯將鐵(5.76g，103mmol)、2-(4-氯-2-硝基-苯基)-3-羥基-丁-2-烯酸曱酯(3.84g，17.2mmol)和冰醋酸(16mL)的混合物于115X:加熱1小時。混合物用水稀釋并用乙酸乙酯反復萃取。所匯集的乙酸乙酯層用鹽水洗滌并經MgS04干燥。使殘渣吸附至硅膠上，并通過快速色譜(120gSi02，用70%至100%CH2Clr己烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(1.28)。ES/MSm/e224.0(M+l)。步驟36-氯-l-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯將6-氯-2-甲基-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(300mg，1.34mmol)、2-溴丙烷(1.75mL，18.6mmo')、碳酸鉀(743mg，5.37隱ol)和DMF(3.5mL)的混合物加熱至IOO。C持續14h。混合物用水稀釋并用醚萃取。醚層用水和鹽水洗滌，經MgS04干燥。通過快速色譜(用80%CH2Clr庚烷洗脫)純化殘渣，得到白色固體狀標題化合物(217mg,61%)。ES/MSm/e266.0(M+l)。制備306-(4-羥基-2-甲基-苯基)-l-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯在氮氣下，于120TC將6-氯-l-異丙基-2-甲基-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(200mg，0.75mmo，)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-[l,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(351mg，1.50mmol)、二噁烷(2.5mL)、磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(2.59g，1.28mmol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(O)(12mg，0.013mmol)和三環己基膦(9mg，0.03mmol)的混合物攪拌16小時。混合物用1NHC1酸化，用水稀釋，用醚萃取。合并的醚層用鹽水洗滌，經MgS04干燥。通過快速色譜(40gSiO2，用30。/。THF-庚烷洗脫)純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物(223mg，88%),ES/MSm/e338.0(M+l)。制備316-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l，2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸曱酯基本上按照6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-l-異丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯的制備方法，使用6-氯-l，2-二甲基-lH-吲咮-3-羧酸曱酯制備標題化合物，ES/MSm/e310.3(M+1)。制備326"4-鞋基-2-甲基-苯基)-苯并fdl異噁唑-3-羧酸乙酯步驟l(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸曱酯用濃鹽酸(1.0mL)處理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸(5.00g，19.2mmol)的甲醇(100mL)溶液。在85。C攪拌混合物16小時，冷卻至室溫。混合物用Na2C03水溶液中和，并減壓濃縮。用乙酸乙酯(50mLx2)萃取殘渣，合并的有機層經硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到褐色固體狀標題化合物(5.27g，100%),步驟26-溴-苯并〖dl異噁唑-3-羧酸乙酯在室溫下用亞硝酸異戊酯(0.60mL，4.47mmol)處理(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(0.99g，3.61mmol)的乙醇(8mL)溶液。加入NaOEt的乙醇溶液(1.9M，2.0mL)，在60X:攪拌混合物2小時，并在室溫下對其攪拌16小時。混合物用HCI(l.OM，4.0mL)中和并進行減壓濃縮。用乙酸乙酯(20mLx2)萃取殘渣，合并的有機層經硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(0.36g，37%)。ES/MSm/e269.8;271.8(M+l),步驟36-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并dl異噁唑-3-羧酸乙酯在燒瓶中加入3-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(0.624g，2.67mmol)和6-溴-苯并ldl異噁唑-3-羧酸乙酯(0.360g，1.33mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液.將該燒瓶抽真空并用N2重充填三次，向此溶液中加入Pd2(dba)3(0.010g)、三環己基膦(10mg)和K3P047jc溶液(1.5mL，1.30M)。在N2下將所得混合物加熱至50。C持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，并過濾通過硅藻土墊。通過硅膠色譜(用25%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(0.366g，93°/。)。ES/MSm/e298.0(M+l);296.0(M畫l)。制備332-曱基-6-(4,4,5，5-四甲基l-fl，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸曱酯步驟l6-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃用碘化銅(I)(1.89g，9.82mmol)和雙(三苯基膦)二氯化釔(1.9g;2.71mmol;l.卯Og)處理2-碘-5-甲氧基-苯酚(39g，156mmo1)的二甲基甲酰胺(300mL)和N，N，N'，N'-四曱基胍(150mL)溶液。冷卻混合物至曙78。C。使丙炔(100g;2.50mol)鼓泡通過混合物1小時。攪拌反應混合物，允許其經6小時逐漸升溫至室溫，攪拌2天。反應混合物用水(800mL)猙滅并用EtOAc(500mL)萃取，有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用10。/。EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。濃縮適當的級分。真空干燥該物質，得到標題化合物(17.5g，69%)。，HNMR(400MHz，CDCI3):S7.31-7.29(d，1H)，6.95(s，1H)，6.81-6.79(d,1H)，6.26(s，1H)，3.81(s，3H)，2.40(s，3H)。步驟2乙酸2-曱基-苯并呋喃-6-基酯在OIC，用三溴化硼(1.0M，107mL)處理6-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃(17.4g，107mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液。在OX:攪拌混合物60分鐘，并用水(50mL)幹滅。有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。減壓濃縮適當的級分。0"C下，將所得物質溶解于二氯甲烷(150mL)和三乙胺(17.0mL，122mmol)中，并用乙酸酐(7.22mL，76.35mmol)處理。攪拌反應16小時并使之升溫至室溫。反應液用MeOH(10mL)猝滅并進行減壓濃縮。通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(9.50g，82%)HNMR(400MHz,CDC13):57.40-7.38(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91-6.88(d，1H)，6.32(s，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)。步驟36-羥基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸向三氯化鋁(20.0g，150mmol)的二氯甲烷(200mL)淤漿中加入草酰氯(13.0mL，150mmol)。在0"C攪拌混合物30分鐘。經10分鐘加入乙酸2-甲基畫苯并呋喃-6-基酯(9.50g;49.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。撤除冰浴，室溫下攪拌反應液2小時。將反應混合物冷卻至0TC并用MeOH(50mL)猝滅。減壓濃縮混合物至殘渣，溶解于曱醇(250mL)中，用碳酸鉀(8.28g,59.9mmol)處理。在室溫下攪拌混合物16小時，過濾通過硅藻土墊，并進行減壓濃縮。殘渣用水(100mL)稀釋并用EtOAc(250mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(9.56g，93%)MS:207.0(M+l);205.0(M-1)。步驟42-曱基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸曱酯用三氟曱磺酸酐(8.54L，50.68mmol)處理0X:的6-羥基-2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(9.5g，46.07mmol)的二氯甲烷(100mL)和三乙胺(12.8mL，92.14mmol)溶液。在0匸攪拌反應混合物60分鐘，用MeOH(lOmL)幹滅。減壓濃縮混合物至殘渣。通過硅膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(14.1g，90%)'，HNMR(400MHz，CDC13):57.99-7.96(d，1H)，7.37(s，1H),7.21-7.18(d，1H)，3.93(s，3H)，2.76(s，3H)。步驟52-曱基-6-(4，4,5,5-四曱基-U,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯向燒瓶中加入2-曱基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(3.25g，9.61mmol)和雙戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.05g，12.0mmol)的乙腈(50mL)溶液。將燒瓶抽真空，用N2重充滿三次。加入三環己基膦(108mg，0.384mmol)、Pd(OAc)2(43mg,0.192mmol)和氟化銫(2.92g，19.2mmo')，加熱混合物至85C保持16小時。冷卻反應混合物至室溫，并過濾通過硅藻土墊。濃縮濾液至殘渣。通過珪膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(1.96g，65%)。ES/MSm/e317.0(M+l).制備34f6-(4,4,5,5-四甲基-fl，3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯并bl噻吩-3-yn-乙酸曱酯步驟14-(3-曱氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯向0X:的含3-曱氧基-苯硫紛(5.75g，41.0mmol)和碳酸鉀(11.45g，82.02mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入丁酸、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(6.12mL，45.11rtimol)。在室溫下攪拌混合物2小時，過濾通過珪藻土墊。減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(10.9g，99%)。MS:267.0(M-l)'步驟24-曱氧基-苯并[bl噻吩-3-基V乙酸乙酯在甲磺酸(26.6mL，406mmo1)中加入4-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.9g，40.62mmo1)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，將反應混合物傾入冰-水(300g)中，并用EtOAc(100mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物.合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(6.00g，59%)'ES/MSm/e251.0(M+l)。步驟3(6-羥基-苯并〖bl噻吩-3-基)-乙酸乙酯向-78C的(6-甲氧基-苯并[b噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.81g，15.22mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三溴化硼(38.1mL，38.1mmol)。使混合物升溫至室溫并攪拌16小時。將混合物冷卻至OTC，用水(100mL)猝滅。分離有機層，用EtOAc(50mL)萃取水層合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用30-40%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(3.35g，93%)。ES/MSm/e237.0(M+l);235.0(M-l)。步驟4(6-三氟甲磺酰氧基-苯并bl噻吩-3-基)-乙酸乙酯向-78X:的(6-羥基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸乙酯(3.31g，14.0mmo，)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3.90mL，28.0mmol)和三氟曱碌酸酐(2.60mL，15.4mmo1).允許混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。反應液用MeOH(5.0mL)猝滅并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(5.05g，98%)。ES/MSm/e366.8(M-l),步驟5f6-(4,4，5,5-四甲基-〖l,3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯并bl噻吩-3-基I-乙酸乙酯將(6-三氟甲磺酰氧基-苯并[bj噻吩-3-基)-乙酸乙酯(2.21g，6.00mmol)和雙戊酰二硼(1.90g，7.50mmol)的乙腈(25mL)溶液抽成真空，并用]\2重充滿三次。加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)，三環己基膦(67mg，0.24mmol)和氟化銫(1.82g，12.00mmol)。在95t:攪拌混合物1小時并用水(5mL)猝滅，使混合物過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮濾液。殘留水溶液用EtOAc(20mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(1.56g,75%)。ES/MSm/e(M+18):364.0;(M+l):347.0。制備35(6-溴-苯并1bl逸吩-2-基V乙酸曱酯步驟16-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸乙酯在圓底燒瓶中加入氫化鈉(1.41g，35.32mmol)，用己烷(10mL)洗滌兩次。向該燒瓶中加入二甲基亞砜(30mL)和2-巰基乙酸乙酯(3.54g，29.43mmol)攪拌混合物10分鐘，加入4-溴-2-氟-苯甲醛(4.78g;23.55mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，用水-水(100g)幹滅。用CH2C12(50mLx2)萃取混合物，合并的有機層經Na;jS04干燥，過濾，并進行減壓濃縮。通過快速色譜(用10%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(5.75g，86%)。NMR(400MHz,CDCI3):S8.00(s，1H)，7.99(s,1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，4.38(q，2H)，1.39(t，3H)。步驟2(6-溴-苯并bl噻吩-2-基)-曱醇逐滴地用二異丁基氫化鋁(50.4mL;1.0M)處理-78X:的6-溴-苯并bl噻吩-2-羧酸乙酯(5.75g;20.2mmol)的THF(200mL)溶液。于0r攪拌混合物10分鐘，用HCK1M,50mL)猝滅。用EtOAc(150mL)萃取混合物。有機層經Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(2.92g，60%)HNMR(400MHz，CDCI3):S7.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.42(d，1H),7.18(s，1H),4.90(s，2H)。步驟36-溴-苯并bl噻吩-2-曱醛向-78"的草酰氯(1.30mL，14.9mmol)的CH2CI2(20mL)溶液中加入二甲基亞砜(2.13mL，29.9mmol)的CH2C12(10mL)溶液。攪拌混合物5分鐘并加入(6畫溴-苯并[b噻吩國2-基)畫甲醇(2.91g;12.0mmol)的CH2C12(30mL)溶液。在-78。<:攪拌混合物30分鐘，加入三乙胺(8.34mL,60.0mmol)。攪拌混合物1小時，同時升至室溫。用水(50mL)猝滅反應混合物。分離有機層，減壓濃縮至殘渣，通過珪膠色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(2.58g，89%),'HNMR(400MHz,CDC13):S10.4(s,1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，IH)，7.52(d，IH)'步驟4(6-溴-苯并bl噻吩-2-基-乙醛向0X:的叔丁醇鉀(2.50g,21.4mmol)的四氫呋喃(lOOmL)溶液中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(7.49g，21.4mmol).攪拌反應混合物20分鐘。加入6-溴-苯并[b噻吩-2-甲醛(2.58g;10.7mmol)并撤除冰浴'在室溫下攪拌混合物16小時。用AcOH(5mL)猝滅反應混合物。混合物用水(50mL)處理并減壓濃縮至殘渣。殘留的水溶液用EtOAc(50mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜(用10%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮至殘渣。使殘渣溶解于THF(50mL)中，用HCI(5N，5mL)處理。在70。C攪拌混合物60分鐘，用NaOH(5N,5mL)中和。減壓濃縮混合物至殘渣。含水殘渣混合物用EtOAc(50mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物，得到標題化合物(2.25g，82%)。ES/MSm/e254.8，252.8(M-l)。步驟5(6-溴-苯并〖bl噻吩-2-基)-乙酸甲酯向0t:的(6-溴-苯并bl噻吩-2-基)-乙醛(2.21g;8.66mmol)的叔丁醇(50mL，'526.36mmol;50.00mL;39.015g)和2-曱基-2-丁烯(20mL;188mmol)溶液中加入氯化鈉(6.27g;69.3mmol)水(20mL)溶液和磷酸二氫鈉(4.20g;34.6mmol)水(10mL)溶液，在OIC攪拌反應混合物12小時，同時升溫至室溫。用EtOAc(50mLx2)萃取混合物。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。將該粗產物溶解于曱醇(30mL)中.加入硫酸(l.OmL;18.8mmo1),于950C攪拌混合物4小時。用NaHC03水溶液中和該混合物，并進行減壓濃縮。殘留的含水混合物用EtOAc(50mLx2)萃取，合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮，通過快速色譜(用20%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物.合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(1.51g,61%)，ES/MSm/e(M+18):303.8;(M-l):284.7制備36f1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-lH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯步驟1(6-芐氣基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯用草酰氯(1.02mL，11.8,ol)處理0"C的6-節氧基吲哚(2.10g，9.41mmol)的乙醚(20mL)溶液。攪拌混合物2小時，同時升溫至室溫。冷卻混合物至-78加入甲醇鈉(5，41mL，4.35M)。使混合物經20分鐘升溫至室溫，用水(10mL)猝滅反應。過濾所得混合物，得到黃色固體狀標題化合物(2.75g，95%)。ES/MSm/e310.0(M+l)，308.0(M-l)。步驟2f6-芐氧基-l-曱基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯用氫化鈉(437mg，10.9mmol)處理0X:的(6-千氧基-lH-丐l咪-3-基)-氧代-乙酸甲酯(2.70g，8.73mmol)的二曱基甲跣胺(25mL)懸浮液。在0TC攪拌混合物20分鐘。加入甲基硪(1.00mL;16.1mmol)。反應混合物在0tl攪拌30分鐘并用水(100mL)猝滅。用EtOAc(50mLx2)萃取混合物。合并的有機層經Na;jS04干燥，過濾，減壓濃縮。通過快速色譜(用60%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分并減壓濃縮，得到標題化合物(0.68g，24%)。ES.MSm/e324.0(M+l)。步驟3(6-羥基-1-甲基-lH-丐l咮-3-基)-乙酸甲酯向(6-芐氧基-l-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.68g，2.10mmol)的1,4-二噁烷(12mL)溶液中加入Pd/C(10%,0.25g)淤漿，將燒瓶抽成真空并用N;j重充滿三次。加熱混合物至100t:，滴加次磷酸鈉水合物(5.0g，47mmol)的水(5mL)溶液。在100X:攪拌混合物16小時，冷卻至室溫。使混合物過濾通過珪藻土墊，減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25-50%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(0.24g，52%)。ES/MSm/e220.0(M+l)，218.0(M隱l),步驟4(1-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-lH-吲哚-3-基)-乙酸曱酯用三氟甲磺酸酐(0.266mL，1.58mmol)處理-40匸的(6-羥基-l-甲基-lH畫吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.231g,1.05mmol)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(0.294mL，2.11mmol)溶液，混合物于-40"C攪拌2小時并用MeOH(1.0mL)猝滅。濃縮該混合物至殘渣，通過硅膠色譜(用25-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(0.26g，71%)。ES/MSm/e351.8(M+l)，368.8(M+18)。制備376-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯步驟1三氟曱磺酸6-曱氣基-苯并呋喃-3-基酯用三氟曱磺酰酐(6.31mL，37.4mmol)處理6-甲氧基畫苯并呋喃國3畫酮(5.12g，31.2mmol)的CH2CI2(100mL)和二異丙基乙胺(6.53mL，37.4mmol)的-70"C溶液。經2小時將混合物攪拌升溫至用水(20mL)猝滅混合物。對有機層進行分離，經Na2S04干燥，并減壓濃縮。通過(用10%EtOAc/己烷洗脫)硅膠色語純化殘渣，得到標題化合物(9.10g，98%)。NMR(400MHz,CDC，3):57.70(s,1H)，7.43(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，3.82(s，3H)。步驟26-曱氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯在鋼質高壓反應容器中，用一氧化碳氣體對三氟曱磺酸6-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯(9.10g，30.7mmol)的二甲基曱酰胺(120mL)溶液鼓泡IO分鐘。在反應混合物中加入乙醇(60mL)、三乙胺(9.25mL)、Pd(OAc)2(0.20g)、雙(1，3-二苯膦基)丙烷(0.38g)。封閉混合物容器、充入一氧化碳(10g，30psi)，并加熱至80"C持續4.5小時。減壓濃縮混合物，用水(300mL)稀釋，并用EtOAc(150mLx2)萃取。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速色譜純化(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物。合并適當級分，進行減壓濃縮，得到標題化合物(5.50g，81%)。NMR(400MHz，CDC13):S8.16(s，1H)，7,88(d，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，1H)，4,38(q，2H)，3.81(s，3H)，1.40(t，3H)。步驟36-羥基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯用三溴化硼逐滴處理-78X:的6-曱氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.50g，6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在0X:攪拌混合物60分鐘。經10分鐘滴加MeOH(10mL)捽滅反應。濃縮混合物。通過快速色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(0.95g,68%)。ES/MSm/e207.0(M+l)，205.0(M-l),步驟46-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯向-70匸的6-羥基-苯并呋喃-3-羧酸乙酯(0.95g)的二氯曱烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1,28mL，9.21mmol)和三氟曱磺酸酐(0.97mL，5.76mmol)。經60分鐘將所得混合物攪拌升溫至0X:。用MeOH(5.0mL)猝滅反應，濃縮混合物至殘渣，通過硅膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化該殘渣，得到標題化合物(1.43g，92%)。NMR(400MHz,CDC，3):58.33(s，1H),8.12(d，1H)，7.48(s，1H)，7.29(d，1H)，4.40(q，2H)，1.40(t，3H)。制備386-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯步驟14-芐氧基-2-羥基-苯曱醛用KI(12.1g，73.1mmo1)和NaHC03(70.0g，0.834mol)處理2，4畫二羥基國苯甲醛(101g，0.731mo1)的乙腈(700mL)溶液。邊攪拌邊加熱混合物至60"C,加入千基氯(120g，0.950mol),混合物于82"C回流16小時，冷卻至室溫.蒸發溶劑，用水(250mL)和HC1(5.0N，30mL)猝滅反應。用EtOAc(300mLx2)萃取混合物，有機層經Na2S04干燥，過濾，并濃縮成約200mL體積。所得溶液加入400mL己烷中，加熱溶解。將該溶液冷卻至室溫，結晶16小時，對過濾固體進行并干燥，得到標題化合物(130g，78%)。LC-ES/MSm/e227.0(M-l)。步驟26-芐氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向4-千氧基-2-羥基-苯甲醛(5.56g，24.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2C03(6.73g，48.8mmol)、溴畫乙酸叔丁酯(4.75g，24.4mmol)、和DBU(l.OmL)。將混合物加熱至140"C持續2小時，冷卻至室溫。混合物用水(200mL)捽滅，用EtOAc(100mL)萃取。有機層經Na2S04干燥，過濾及減壓濃縮，通過硅膠色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(5.68g，72%)'LC-ES/MSm/e269.0(acid,M+l)步驟36-羥基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向6-千氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(5.68g，17.5mmol)的THF(50mL)和MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(5%，200mg)。在氫氣嚢下于室溫攪拌混合物16小時。將該混合物過濾通過硅藻土墊，減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(3.99g，97%)。LC-ES/MSm/e233.0(M-l)'步驟46-三氟曱磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯向0匸的6-羥基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(0.51g，2.18mmo1)的二氯甲烷(20mL)和三乙胺(2.0mL)溶液中加入三氟曱磺酸酐(0.46mL，2.74mmol)。攪拌混合物2小時并用MeOH(2.0mL)猝滅。濃縮混合物，通過珪膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(475mg，59%),NMR(400MHz，CDC13):87.70(d，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(s，1H)，1.60(s，9H)。制備396-溴-苯并fdl異噻唑-3-羧酸基本上按照WO2005/0928卯A2的程序3中的闡述，使用3-溴-苯硫酚制備標題化合物。ES/MSm/e255.0(M-l)'制備406-溴-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸曱酯步驟16-溴-lH-丐l唑-3-羧酸甲酯基本上按照WO2005092890的程序4中的闡述，使用6-溴-lH-吲哚-2，3-二酮制備標題化合物。ES/MSm/e254.0(M+l)。步驟26-溴-1-異丙基-1H-巧|唑-3-羧酸曱酯基本上按照WO2005/080389的程序ld中的闡述，使用6-溴-lH-丐l唑-3-酸甲酯和曱基碘制備標題化合物。ES/MSm/e268.0(M+l).制備416-溴-1-甲基-lH-吲唑-3-羧酸甲酯基本上按照WO2005/080389的程序ld中的闡述，使用6-溴-lH-吲唑-3-羧酸曱酯制備標題化合物，ES/MSm/e296.0(M+l),制備425-"-羥基-2-曱基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯向燒瓶中加入5-溴-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(275mg，1.02mmol)和2-甲基-4-(4，4,5，5-四曱基-[1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)-苯酴(239mg，1.11mmol)的甲苯(5.0mL)和THF(5.0mL)溶液。將燒瓶抽成真空并用N2重充滿三次。加入Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)、2-二環己基膦-2，6-二甲氧基-l，l'隱聯苯(20mg，0.049)和磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(432mg，2.04mmol),將混合物加熱至85匸持續8小時。將反應混合物冷卻至室溫并過濾通過硅藻土墊。濃縮濾液至殘渣，通過硅膠色譜(用20-30%EtOAc/己烷洗脫)純化殘渣，得到標題化合物(179mg，56%)。ES/MSm/e297.0(M+l)，295.0(M誦l)。基本按照5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備中所述方法制備以下列表的化合物。制備42A:6-f4-羥基-2-甲基-苯基〗-苯并dl異噁唑-3-羧酸乙酯(0.065g，47%)，使用2-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-3-羧酸曱酯，在IOO。C攪拌16小時。ES/MSm/e297.0(M+l)，295.0(M-l),制備42B:6-(4-羥基-2-曱基-苯基〗-苯并fbl噻吩-2-基l-乙酸曱酯(40mg，14%)，使用(6-溴-苯并b噻吩-2-基)-乙酸甲酯(255mg;0.894mmol)，在U0t)攪拌16小時。ES/MSm/e313.0(M+18)，311.0(M-l),制備42C:f6"4-羥基-2-甲基-苯基)-l-曱基-lH-吲哚-3-基l-乙酸甲酯(40mg，2o%),使用(i-甲基-6-三氟甲磺酰氧基-iH-吲哚-3-基)-乙酸甲醋，在ioox:攪拌16小時。ES/MSm/e310.0(M+l)，308.0(M曙l)。制備42D:6"4-羥基-2-曱基-苯基)-笨并吹喃-3-羧酸乙酯(160mg，58%)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并吹喃-3-羧酸乙醋(325mg，0.960mmol)，在lOOt:攪拌16小時。ES/MSm/e295.0(M國l)。制備42E:6-(4-羥基-2-甲基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(98mg，50%)，使用6-三氟甲磺酰氧基-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，在IOOX:攪拌16小時。ES/MSm/e323.0(M-l)。制備42F:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并dl異噻唑-3-羧酸曱酯(0.12g，26%),使用6-溴-苯并[d異噻唑-3-羧酸，在80"C攪拌18小時。ES/MSm/e300.0(M+l).制備42G:6-f4-羥基-2-曱基-苯基)-l-甲基-lH-吲喳-3-象酸曱酯(0.53g，75%)，使用6-溴-l-異丙基-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯，在卯t:攪拌18小時。ES/MSm/e297.0(M+l)。制備42H:6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸甲酯(2.28g，80%)，使用6-溴-l-甲基-lH-丐l哇-3l酸甲酯，在90"C攪拌18小時，ES/MSm/e325.0(M+l)。制備435-環丙基-4-3-曱基-4-",4，5,5-四曱基-l,3,21二氧雜硼烷-2-基)-苯氧曱基l-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑步驟l4-溴曱基-5-環丙基-3-f2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑將三苯基膦(l.l當量，51.5mmol，13.5g)分小批量加入Ot:的[5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基]-甲醇和四溴化碳(1.1當量，51.5mmol,17.1g)的二氯甲烷(187.1mL)溶液中，在室溫下攪拌反應混合物15小時并減壓濃縮。通過硅膠色譜(用5:1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化粗殘渣，得到白色粉末狀標題化合物(15g，88%),NMR(DMSO-d6，500MHz):》7.7-7.5(m，4H)，4.55(s，2H)，2.41(m，1H)，1.17(m，2H)，1.11(m，2H)步驟25-環丙基-4-3-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯氧甲基l-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑向帶有機械攪拌器、熱電偶、回流冷凝器和干燥管的5L三頸圓底燒瓶中加入4-溴甲基-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑(221.7g，0.612mol,1.05當量)、乙腈(2L)、3-甲基-4-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，21-二氧雜硼烷-2-基)-苯酚(136.5g，0.583mol，1當量)和碳酸鉀(241,8g，1.749mol，3當量)。將'混合物加熱至回流并在該溫度下攪拌l小時。一旦反應完全(由薄層層析證明)，將反應混合物冷卻至0-20"C。過濾該反應混合物，用乙腈(2xl00mL)洗滌濾餅'將反應混合物減壓濃縮至固體，使該固體與1,4-二噁烷(500mL)共蒸發，標題化合物未經進一步純化而使用。！11NMR(DMSO-d6，300MHz):^7.7-7.5(m，5H)，6.61(m，2H)，4.90(s，2H)，2.39(m，1H)，2.36(s，3H),1.24(s，12H)，1.10(m，4H)。制備446-溴-苯并bl噻吩-3-羧酸基本按照J.Med.Chem.2003，46，2446-2455中的描述來制備標題化合物。制備456-溴-苯并fbl噻吩-2-羧酸200780003856.2說明書第42/72頁室溫下，在KOH(951g，16.99mol)的二甲基甲酰胺(11.0L)溶液中加入2-溴-6-氟苯甲搭(2.3Kg,11.33mol)和巰基乙酸(1.04Kg，11.33mol)的攪拌溶液。反應混合物在136匸至140匸攪拌1.5小時。一旦完成反應，將反應混合物冷卻至10X:，用濃HC1(2.5L)猝滅。于IO"攪拌混合物1小時，過濾所得固體，用水洗滌(2X3L)濾餅，經真空干燥得到黃色固體狀標題化合物(2.2Kg，76%)。制備466-溴-苯并bl噻吩在室溫下，在6-溴-苯并bj-噻吩-2-羧酸(1.04Kg，4.04mol)的喹啉(2.5L)溶液中加入銅粉(100g，1.57mol)。將反應混合物加熱至回流(195X:)并保持IO小時。使反應混合物冷卻至室溫，并傾至冰上(2.5Kg)。加入濃鹽酸(2.5L)同時攪拌所得物質l小時。反應混合物用己烷(4x3L)萃取，并用稀鹽酸HCI(lx2L)、碳酸氫鹽水溶液(lx5L)和鹽水溶液(lx5L)洗滌。分離各層，有機層經硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色標題化合物固體(0.54Kg，62%)。制備476-溴-苯并〖bl噻吩-3-羧酸乙酯方法1將6-溴-苯并[b]噻吩-3-羧酸(65g，252.8mmol)和硫酸(0.10當量；25.3mmol;1.35mL;2.48g)的乙醇(1.0L)溶液加熱至65X:持續3天，將溶液冷卻至室溫。過濾所得淡棕色沉淀。用甲醇洗滌濾餅，得到標題化合物(32g，44%)。方法2在0-5lC的二氯曱烷(3.44L)和氯化鋁(753.4g，5.65mol，3.5當量)懸浮液中加入草酰氯(717.2g，5.65mo，，3.5當量)。在0-5X:攪拌所得懸浮液30-60分鐘，并冷卻至-20X:-25X:。經1小時加入6-溴苯并[bj噻吩(344g，1.614mol，1當量)的二氯甲烷(1.72L)溶液，同時保持溫度處于-20t:至-25X:。-201C至-251C下攪拌反應混合物30分鐘，用溫水浴使之升溫至18TC至20X:。在此溫度下攪拌反應混合物1.5小時，過濾反應混合物，用二氯甲烷(3x300mL)洗滌濾餅。將合并的濾液濃縮，在燒瓶內得到濃黑油(600g)。將此殘渣溶解于二氯曱烷(lL)中，于-10t:至0X:,以使溫度維持在IO"至20"C的速度分批加至乙醇(3.5L)中。一旦完成加樣，將反應混合物部分濃縮，以僅僅除去二氯甲烷，然后釋放真空。將反應混合物加熱至60-70x:并在此溫度下攪拌1小時。一旦反應完全，將溶液從所得焦油中析出。丟棄焦油。將乙醇溶液蒸發至殘渣。用EtOAc(2L)稀釋殘渣。這時，將本反應混合物與其它反應混合物合并，用于進一步后處理(起始于330g6-溴苯并[b噻吩，1.549mol)將合并的反應混合物傾入攪拌的EtOAc(1L)和鹽水溶液(10L)的混合物中。分離各層，用鹽水溶液(2L)洗滌有機層。用EtOAc(4L)萃取合并的水層。用鹽水溶液(1L)洗滌有機層。合并的有機層經硫酸鎂和活性炭干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得油進一步在真空烘箱中于室溫濃縮15小時，干燥后得到蠟狀固體(750g).攪拌下該固體混懸于庚烷(5L)中，將懸浮液加熱至701C。加入硫酸鎂(300g),所得懸浮液于701C攪拌10分鐘。過濾該懸浮液。將固體混懸于庚烷(5L)中并加熱至701C。在此溫度下攪拌懸浮液10-20分鐘并過濾。用庚烷(1L)洗滌濾餅。收集庚烷濾液并減壓濃縮，得到淡棕色固體(550g)。60"C下將此固體溶解于庚烷(4L)中。使所得溶液冷卻至351C50X:。將此溶液平均裝栽到兩塞子硅膠(每個1.5kg)上，用0.5%EtOAc庚烷液洗脫，將純產物級分合并，并減壓濃縮。將不純的產物級分合并、濃縮，并如上所述進行純化。分離總的純化產物(500g)，并從庚烷(1.2L)中結晶。過濾收集固體，用冷庚烷(200mL，-20n)洗滌，并在真空爐中于室溫干燥15小時，得到標題化合物(460g，51%)。GC分析98.8%;，HNMR(DMSO畫d6，500MHz):&8.65(s，1H)，8.36(d，1H，J=1.5)，8.33(d，1H，J=8.5)，7.63(dd，1H，J=2，8,5)，4.33(q，2H，J=7),1.33(t，3H,J=6.5)'實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>6-M-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基卜lH-吲哚-3-羧絲步驟l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>6-M-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-甲基-苯基卜lH-吲哚-3-羧酸甲酯向[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基-甲醇(112mg，O.391mmol)和6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯(100mg，0.355mmol)和甲苯(7mL)的混合物中加入l，l-(偶氮二羰基)二哌啶(99mg，0.39mmo皿)，然后加入三正丁基膦(105pL,0.426mmol)。室溫攪拌混合物過夜。濃縮反應混合物，并經(用CH2C12洗脫)色譜純化，得到85mg(40%)標題化合物。ES/MSm/e549.0(M+l)。步驟26-f4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基PlH-吲哚-3-羧箜將6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基)-lH-吲咮-3-羧酸甲酯(80mg，0.15mmol)、5N氫氧化鈉(150jiL，0.750mmo1)、甲醇(2mL)和THF(lmL)的混合物于85X:加熱5小時。冷卻混合物并加入5mL水，減壓蒸發揮發性溶劑。堿性層用醚洗滌，然后用1NHCI酸化并用醚萃取。第二次醚層經無水磷酸鎂干燥，濃縮，并從醚-己烷中結晶，得到42mg(540/。)標題化合物。LC-ES/MSm/e535.0(M+l)，93.2%純度。基本上按照6-{4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基卜lH-丐l咮-3-羧酸的制備方法，制備表l中的化合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>5-(4-(5-環丙基-3"2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸步驟15-(4-(5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸曱酯向(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基)-甲醇(0.188g，0.66mmo1)、5-(4-羥基-2-甲基-苯基)-噻吩-2羧酸甲酯(0.15g，0.60mmo1)和三正丁基膦(0.16g，(K79mmo1)的甲苯(2mL)溶液中加入ADDP(0.2g，0.79mmol)甲苯(1mL)溶液。攪拌反應液過夜。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分開，分離各層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮，得到粗油。該油用10%乙酸乙醋的己烷溶液至40%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度對粗殘渣進行色譜純化，得到標題化合物(0.14g，41%)。ES/MSm/e514.0(M+l)。步驟25""5-環丙基-3-U，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氣基V2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸向5-(4-(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(0.138g，0.27mmol)的甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中加入氬氧化鋰(0.06g，2.7mmol)的水(3mL)溶液。將反應液加熱至55X:持續1小時。蒸發溶劑，得到白色固體。將該固體溶解于1MHC1水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾反應液，經減壓濃縮，得到標題化合物。ES/MSm/e500.0;498.1(M+l)。基本上按照5-(4-(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-曱基-苯基)-噻吩-2-羧酸的制備方法，制備表2中的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實施例402一4—(5-環丙基-3-f2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸步驟1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>2-(4-(5-環丙基-3"2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基曱氣基、-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯向4-溴曱基-5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑(0.083g，0.256mmol)和2-(4-羥基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.067g,0.256mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸鉀(0.035g，0.256)。攪拌反應液60小時。反應液在乙酸乙酯和水之間分開。分離各層，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾及減壓濃縮。用5%乙酸乙酯的己烷溶液至40%乙酸乙酯的己烷溶液的梯度對粗殘渣進行色語純化，得到標題化合物(0.027g，18%)。ES/MSm/e547.0(M+l)。步驟22_(4_(5_環丙基-3_(2_氟-6-三氟曱基-苯基-異噁唑-4-基曱氧基)-2-曱基-苯基)-4-甲基-塞唑-5-象酸向2-(4-(5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸甲酯(0.025g，0.046mmol)的曱醇(1mL)和THF(1mL)溶液中加入LiOH(O.Ollg,0.46mmo1)的水(lmL)溶液。將反應液加熱至551C持續30分鐘.冷卻反應液，用1MHC1水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，蒸發，得到標題化合物(24mg，99%)。ES廳m/e533.0(M+l)。基本上按照2-(4-(5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸的制備方法，制備進行表3中化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>N一5"4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氣基卜2-甲基-苯基l噻吩-2-羰基)-曱磺酰胺室溫下將5-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羧酸(250mg，0.5mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(144mg，0.75mmol)、N，N，隱二甲氨基吡梵(122mg，1.0mmol)和甲磺酰胺(57mg，0.6mmo，)在二氯甲烷(20mL)中的混合物攪拌過夜，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1NHCI洗滌，減壓濃縮有機相，經柱色諉(梯度020。/。EtOAc/含0.10/0AcOH的己烷)純化，得到標題化合物(160mg，55%)。LC-ES/MSm/e579(M+l)，100%,基本上按照^(5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-噻吩-2-羰基)-曱磺酰胺的制備方法，制備表4中化合物.表4<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>5-〖4-f5-異丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基V異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基M-甲基-漆吩-2-羧酸酰肼步驟A向5-{4-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑4-基曱氧基-2-甲基-苯基}-4-曱基-噻吩-2-羧酸甲酯(980mg，1.8mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入水合肼(5mL)，在80X:攪拌混合物過夜。減壓濃縮反應混合物。殘渣在EtOAc和水之間分開。分離各層，減壓濃縮有機層，得到淡黃色泡沫狀5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基]-2-曱基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(890mg，90%)。LC-ES/MSm/e546(M+l)，100%。步驟B將5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、1,1，-羰基-二咪唑(170mg，1.05mmol)和EhN(0.2mL，1.4mmol)在THF(7mL)中的混合物回流攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用1NHC，洗滌。減壓濃縮并有機層，經柱色語(梯度020V。EtOAc/含0.1%AcOH的己烷)純化，得到標題化合物(340mg，85%)。LC-ES/MSm/e572(M+l)，100%。5_(5_{4_15-異丙基-3-f2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基M-甲基-噻吩-2-基)-3H-U，3,41噁二唑-2-硫酮將5-{4-[5-異丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰肼(382mg，0.7mmol)、二硫化碳(0.11mL，1.75mmol)和KOH(43.2mg，0.77mmol)在MeOH(10mL)中的混合物于80X:攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，殘渣在EtOAc和1NHC1之間分開。分離各層，減壓濃縮有機層。通過柱色譜(梯度020。/。EtOAc/含0.1。/。AcOH的己烷)純化殘渣，實施例84得到標題化合物(393mg,96%)。LC-ES/MSm/e588(M+l)，95.4%實施例852-M-f3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基l-苯并fbl噻吩-4-羧酸在氮氣氛下，經1小時經由加樣泵向601C的4-(4-溴-3-甲基-苯氧曱基)-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑(0.90mmol;410mg)在2M碳酸鈉溶液(7.20mmol;3.6mL)和1.5mL脫氧(deoxygenated)二噁烷中的懸浮液緩慢加入4-羧基-苯并[bl噻吩-2-硼酸(1.08mmol;240mg)的脫氧二噁烷(3.5mL)溶液，攪拌混合物1小時。減壓老除有機溶劑，用1NHCI酸化殘渣至pH4。用二氯甲烷萃取所得溶液。合并有機層，經無水硫酸鈉干燥，過濾以及減壓濃縮。用100%二氯甲烷至100%乙酸乙酯的梯度對殘渣進行色譜純化，獲得固體，用乙腈洗滌該固體，得到白色固體狀標題化合物(135mg，27%)。實施例862-M-〖3"2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基l-2-甲基-苯基卜苯并bl噻吩-6-羧酸基本上按照2-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基卜苯并[bl噻吩-4-羧酸的制備方法，使用6-羧基-苯并b噻吩-2-硼酸制備標題化合物。ES/MSm/e550(M畫l)。實施例876-{4-3一2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基W2-曱磺酰基-乙基MH-吲哚-3-羧酸步驟16-M-13-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基}-1-(2-曱磺酰基-乙基)-lH-丐l哚-3-羧酸曱酯在含6-(4-輕基-2-曱基-苯基)-1-(2-曱基硫烷基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(268mg，0.429mmol)的丙酮(4.9mL)和水(1.7mL)的混合物中加入固體4-甲基嗎琳N-氧化物(151mg，1.29mmol)，然后滴加四氧化鋨(212.5wt%的2-甲基-2-丙醇溶液，15mol%)。室溫下攪拌混合物過夜，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)猝滅。混合物用CH2Cl2反復萃取。合并的CH2Ch層用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。用快速色譜(梯度2050%乙酸乙酯/庚烷)純化殘渣，得到標題化合物(240mg.85%)。ES/MSm/e657.0(M+2)。步驟26-M-3-f2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-曱基-苯基卜W2-甲磺酰基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸將6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基}-1-(2-曱磺酰基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸甲酯(235mg，0.358mmol)、曱醇(17mL)、THF(8mL)和5N氫氧化鈉(1.29mL)的混合物回流加熱兩天。4吏混合物冷卻并減壓濃縮至接近干燥。加入大約10mL水并攪拌混合物2小時。過濾混合物，用水洗滌固體并干燥，得到標題化合物(187mg，81%)LCMS(ES+):(641.0)。實施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>6-M-5-環丙基-3"2-三氟曱氧基-苯基V異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并bl噻吩-3-羧酸將二異丙胺(120^L，0.849mmo，)和THF(4mL)溶液冷卻至-78r。滴加正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，487^L,0.779mmol)，在-78t:攪拌反應液40分鐘。滴加6-{4-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基)-苯并[b]噻呤-3-羧酸(200mg，0.354mmol)的THF(2mL)溶液，-78"C下攪拌所得的黃色溶液。滴加甲基碘(221nL，3.54mmol)，允許反應液逐步升溫至室溫過夜。在水浴中冷卻燒瓶，加入飽和氯化銨水溶液(5mL),用水和乙酸乙酯稀釋該混合物。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經MgS04干燥，并減壓濃縮.殘渣通過殘渣通過徑向色譜(2%MeOH-CH2CI2)純化。對含有產物的不純級分進行重復純化。得到灰色固體狀標題化合物(44mg，21%)。實施例89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>6-M-3-(2,6-二氯-笨基V5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-笨基卜l-異丙基-2-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸步驟1<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例946-{4-3-(2,6-二氯-苯基)-5-環丙基-異噁唑-4-基曱氧基1-2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸步驟l"4_溴_3-甲基-苯氧曱基)-5-環丙基-3-f2,6-二氯-苯基)-異噁唑用碳酸鉀(89mg，0.637mmol)處理4-溴-3-甲基-苯酚(143mg，0.764mmol)和4-溴甲基-5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(221mg，0.636mmol)的二甲基甲酰胺(lmL)溶液。將反應混合物加熱至80"C保持60分鐘，冷卻至室溫，直接將混合物裝栽到硅膠柱上，經快速色譜(用15%EtOAc/己烷洗脫)純化。合并各級分，得到標題化合物(0.26g，92%)。LC-MS:(M+l);步驟26-{4-〖5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-曱基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯將2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，21二氧雜硼烷-2-基)-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.145g，0.459mmol)和4-(4-溴-3-曱基-苯氧甲基)-5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑(229mg，0.504mmo皿)的甲苯(5mL)溶液抽成真空，并用N2重充滿三次.加入Pd(OAc)2(10mg)、2-二環己基膦畫2，6-二甲氧基漏l，l'畫聯苯(38mg)和磷酸鉀(三堿式、N-水合物)(195mg)的水(0.5mL)溶液。將所得混合物抽成真空，用N2重充滿三次，并在110X:攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，并過濾通過硅藻土墊。將濾液濃縮至殘渣。該殘渣通過硅膠色譜(用25%EtOAc/己烷洗脫)純化，得到標題化合物(0.14g，55%)。1HNMR(400MHz,CDCI3):7.90(d，1H)，7.39(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.18(d，1H)，7.10(d，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.80(s,2H)，3.94(s，3H)，2.76(s，3H)，2.18(s，3H)，2.17(m，1H)，1.29-1.25(m,2H)，1.15-1.11(m，2H)。步驟36-M-[3-f2,6-二氯-苯基)-5-環丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基卜2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸用氫氧化鈉(1mL)處理6-{4-15-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲酯(0.142g，0.252mmol)的四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)溶液。在lOOC下攪拌反應混合物4小時并冷卻至室溫。該混合物用HC1(l.ON，1.0mL)中和，并濃縮至殘渣。用EtOAc(10mLx2)萃取含水殘渣。合并的有機層經Na2S04干燥，過濾，并濃縮。通過快速色譜(用25%-50%EtOAc/己烷洗脫)純化粗產物，合并適當的級分，減壓濃縮，得到標題化合物，LC-ES/MSm/e546.0(M-l)。基本上按照6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-環丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}_2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸的方法，制備表6中的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>644-3-匸2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基1-苯并呋喃-2-羧酸步驟16-{4-13"2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基卜苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯用碳酸鉀(72mg，0.52mmol)處理6-(4-羥基-2-曱基-苯基)-苯并呋喃-3-羧酸叔丁酯(85mg，0.26mmol)和4-溴曱基-3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑(110mg，0.31mmol)的DMF(1.0mL)溶液。90"C下攪拌反應混合物60分鐘，冷卻至室溫，將該混合物上樣至硅膠柱上，用20%EtOAc/己烷沖洗，得到標題化合物(124mg，80%)。LC-ES/MSm/e593.7(M+l);步驟26-{4-|3-(2,6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸向6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯(65mg，0.011mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。室溫下攪拌混合物60分鐘，減壓濃縮，EtOAc洗脫下，用硅膠色譜純化殘渣，得到標題化合物(32mg,54%)。LC-ES/MSm/e537.8(M+l)'實施例1016-M-5-環丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基l-2-甲基-苯基V苯并bl噻吩-3-羧酸6-M-5-環丙基-3-G-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基卜苯并bl塞吩-3-羧酸6-{4-5-環丙基-3"2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氣基1-2-甲基-苯基i-苯并fbl噻吩-3-羧酸乙酯將水(850mL)、碳酸鉀(212.08g，1.5345mol,3當量)、二噁烷(500mL)、6_溴-苯并[1)1噻吩-3-羧酸乙酯(175g，0.6l38mol，1.2當量)和四(三苯基膦)鈀(35.47g，0.03mol,0.06當量)的溶液加熱至回流(87-90"C)經l小時的時間加入粗5-環丙基-4-[3-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧雜硼烷-2-基)-苯氧甲基卜3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑(0.5115mol，l當量)的二噁烷(1L)溶液.回流下攪拌反應混合物2小時。一旦完成反應，將反應混合物冷卻至室溫。攪拌下將合并的反應混合物傾至鹽水(5L)和EtOAc(3L)的混合物中。分離有機層并用鹽水(3L)洗滌。用EtOAc(2L)萃取合并的水層。分離有機層，再次用鹽水(2L)洗滌。合并有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。真空干燥殘渣，得到黃色油(737g),將所述油(737g)溶解于EtOAc(500mL)中，加入庚烷直至溶液變渾油，分離油(~3L)。攪拌所得的渾濁溶液l小時過濾懸浮液，用庚烷(200mL)洗滌濾餅。合并的濾液在硅膠柱(2X1.5Kg)上經柱色譜純化，其中用EtOAc(5%至20%)庚烷溶液進行洗脫。合并適當的級分，并進行減壓濃縮，得到淡黃色的油(401g)。濃縮不純的產物級分(~200g油)，用2Kg的硅膠重復硅膠純化。合并適當的級分并濃縮，得到淡黃色稠油狀標題化合物U96g，99%).力NMR(DMSO-d6，300MHz):§8.66(s，1H)，7.67-7,60(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.42(dd，1H，J=3，8.4)，7.12(d，1H，J-8.4),6.8-6.7(m，2H)，4.93(s，2H)，4.35(q，2H，J=7.2),2.39(m，1H)，2.17(s，3H)，1.34(t，3H，J=7.3)，1.2-1.08(m，4H)。步驟26-M45-環丙基-3-f2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基l-2-曱基-苯基卜苯并fbl瘞吟-3-羧酸溶液A:將6-{4-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基)-苯并[bj噻吩-3-羧酸乙酯(470g)的EtOH(1.8L)溶液加熱至40X:。溶液B:向單獨的燒瓶中加入含50%NaOH(158.6g，1.9825mol，2.5當量)的水(125mL)和EtOH(600mL)。在40-50"C下，以防止形成明顯量固體的速度將溶液B通過加液漏斗加入溶液A中。加樣完畢后，將反應混合物加熱至65-75匸，并在此溫度下攪拌1小時.反應完全時，將反應混合物冷卻至室溫。用水(3L)、EtOAc(2.5L)和10%檸檬酸水溶液(3L)稀釋反應混合物。分層，用EtOAc(2L)萃取水層。合并的有機層用鹽水(3L)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到淡黃色油(480g)。使該油(510g)與EtOH(1L)共蒸發并溶解于MeOH(1.2L)中。攪拌下，經3小時將粗標題化合物的MeOH溶液滴加入的水(8L)中。在室溫下另外攪拌所得的懸浮液2小時。過濾收集固體，用水(2L)洗滌，并在真空烘箱中于40"C干燥，50-60X:下，在MeOH(1.2L)中分批加入濕的標題化合物(530g)。將所得懸浮液加熱至回流(64C)并在此溫度下攪拌1小時。使懸浮液冷卻至0-5X:并在此溫度下攪拌l小時。過濾收集固體，用冷MeOH(200mL，-20"C)洗滌。在40X:的真空烘箱中干燥產物，得到白色粉末狀標題化合物(354g，78.9%)。HPLC:99.5面積％'C30H22F3NO5S的元素分析理論值63.71%C，3.92%H，2.48%N。實測值63.10%C，3.83%H,2.51%N。此步驟產生晶形II:初始熔點151.22X:。NMR(DMSO國d6，300MHz):》12.93.(s，1H、8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J=8.4)，7.97(m，1H)，7.7-7.6(m,2H),7.58-7.49(m，2H)，7.40(dd，1H,J=1.8，8.4)，7.13(d，1H，J=8.4)，6.82-6.72(m，2H)，4.93(s，2H)，2.40(m，1H)，2.18(s，3H)，1.2-1.18(m，4H)。使用CuK源(X=1.54056埃)和40kV、50mA的源能，于2-6收集4至40度的XRD圖譜。II形XRD角度2-6°d值(埃)強度(％)6.91412.7729.18.30510.6419.69.9018.9311.210.7788.208.812.0677.3335.912.2337.2339.713.8456.3914.614.1046.27100.016.5215.3650.016.8485.2619.017.0655.1933.117.9764.9333.218.5144.7931.718.9204.6917.819.3074.5928.919.8384.4711.220.1134.4141.220.8074.2796.421.7754.0821.022.7693.9013.623.1693.8461.523.6943.759.224.3113.669.625.0253.567.926.0383.4229.328.3583.1418.130.4902.9317.730.8182.908.3I形步驟。將標題化合物(400mg)與MeOH(15mL)混合并加熱至大約64X:。滴加水(4-5mL)直至恰巧在用加熱不再產生溶液的那個點之前。緩慢攪拌下使溶液冷卻至室溫。將固體過濾，用水洗滌，并抽干，得到標題化合物(365mg，91%)，為晶形I，初始熔點為124.54。C。I形XRD角度2-6°d值(埃)強度(％)8.75910.0956.010.0878.7611.110.3438.5536.410.4768.44100.012.8376.8924.513.2466.6856.713.5886.5199.514.0916.2875.114.4496.1374.115.5595.6973.515.8485.5922.716.3245.4343.517.5795.0419.918.4904.7919.418.8994.6926.619.1694.6360.919.3234.5944.319.9694.4425.820.7674.2713.921.0404.2240.521.4444.1412.322.9893.8725.823.4103.8081.923.9983.7129.025.4163.5027.225.5523.4855.427.3733.2624.528.4113.1419.權利要求1.下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽P為0或1；R1和R2獨立地選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6鹵代烷氧基-、鹵素、-SR11和-S-C1-C3鹵代烷基；每個R3獨立地選自-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C1-C6烷氧基-、-C1-C6鹵代烷氧基-和鹵素；R4選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、-C3-C8環烷基、-C4-C8烷基環烷基、-C1-C6烷氧基-和-C1-C6鹵代烷氧基-；R5和R5a獨立地選自氫和-C1-C3烷基；R6選自氫、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基和鹵素；Ar1選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基和噻唑基，每一個基團任選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代羥基、-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-C1-C4烷基SO2C1-C2烷基、-C1-C4烷基SC1-C2烷基，-C1-C4烷基NR10R11、苯基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基和-NHC(O)R10；R7選自-CH2COOR10、-COOR10、-CONR11R11、-C(O)NHSO2C1-C4烷基、-C(O)NHSO2R12、噁二唑硫酮和噁二唑酮；每個R10獨立地選自氫、-C1-C4烷基和苯基；每個R11獨立為氫或-C1-C6烷基；R12為任選被-C1-C3烷基取代的-C1-C6烷基或苯基。2.根據權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中P為0或1;W和R2獨立地選自氫、氟、氯、CF3和OCF3，R3為氟、氯、CF3、SCF3或OCF3;R4為H、異丙基或環丙基；R5和RSa各自獨立地選自H或曱基；Ar1為吲哚基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和苯并噻吩基，每個基團任選被選自以下的基團取代d-C4烷基、CF3、-CH2CH2SCH2、-CH2CH2OCH3、CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2和苯基；W為氫或甲基；R7為-COOH、腳COOQ-C2烷基、-CONHSOzd-Cj烷基、-CONHS02苯基、-CONHS02苯基甲基、噁二唑嗣和噻二唑鯛；每個R1。獨立為氫或d-C6烷基；每個R"獨立為氫或C廣C6烷基；以及RU為苯基。3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個p為0;Ri和I^獨立地選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基-;R"為異丙基或環丙基；R5和R5a均為氫；W為氫、曱基、乙基或氯；A—為噻吩基、苯并噻呤基、吲哚基或噻唑基，每個基團任選被選自以下基團取代甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、環丙基、-CH2CH2S02CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SCH2、CH2CH2OCH2和苯基；以及R7為COOH。4.選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽6_{4_[5_異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基-2-甲基-苯基}-1-曱基-lH-丐l咮-3-羧酸，6-{4-[5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基]-2-甲基-苯基H-甲基-1H-丐l咪-3-羧酸，6-(4-[5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基卜2-甲基-苯基)-苯并[bl噻吩-3-羧酸，6-(4-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基卜苯并b塞吩-3-羧酸，6-{4-5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基}-苯并[b噻吩-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基卜2-曱基-苯基)-l-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-1-異丙基-111-吲哚-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-2-曱基-苯基)-苯并[bl噻吩-3-羧酸，6-{4-5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-曱基-苯基}-苯并[1)噻吩-3-羧酸，6_{4_[5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基卜苯并b]漆吩-3-羧酸，6_{4_[5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-苯并[b漆吩-3-羧酸，6-{4_[5_環丙基_3_(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-1-異丙基-lH,5l咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基1-2-曱基-苯基}-1，2-二甲基-lH-丐l咮-3-羧酸，6-{4_5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-1，2-二甲基-lH-吲哚-3-羧酸，6-(4-[5-環丙基-3-(2，6-二氯苯基)-異噁唑-4-基曱氧基-2-曱基-苯基H-甲基-lH-吲咮-3-羧酸，6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-苯基}-苯并[(1異噻唑-3-羧酸，6-{4-5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-苯并[d異噻唑-3-羧酸，6-{4_5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-苯基}-苯并[(11異噻唑-3-羧酸，6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基-苯基}-1-甲基-lH-吲唑-3-羧酸，6-(4-[5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基l-苯基卜l-曱基-lH-吲哇-3-羧酸，6-{4-3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基1_苯基}-1-異丙基-1H-吲唑-3-羧酸，6-(4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基l-苯基)-l-異丙基-lH-吲唑-3-羧酸，5一(4-(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，5-(4-(5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸，2-(4-(5-環丙基-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸，2-(4(5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-曱基-噻唑-5-羧酸，5-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基曱氧基)-2-甲基-苯基1-4-甲基-噻唑-2-羧酸，2-{4-|5-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-4-甲基-瘞唑-5-羧酸，2_{4_15-異丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜2-甲基-苯基}-噻唑-5-羧酸，5-(4-(5-環丙基-3-(2,6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸，2-{4-[5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4-異丙基-噻唑-5-羧酸，6-{4-[3-(2,6-二氯-苯基-)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸，6-(4-[5-環丙基-3-(2，6-二氯-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基-2-甲基-苯基)-苯并[d異噁喳-3-羧酸，6-{4-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-2-曱基-苯并[b噻吩-3-羧酸，6-{4-13-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-1-異丙基-2-曱基-lH-吲哚-3-羧酸，和6-{4-5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸。5.化合物6-{4-[5-環丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基曱氧基1-2-甲基-苯基)-苯并bl噻吩-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。6.化合物6-{4-[5-環丙基-3-(2-三氟曱氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜苯基}-苯并dl異噻唑-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。7.化合物6-{4-[5-環丙基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-4-基甲氧基卜苯基》-l-曱基-lH-吲唑-3-羧酸或其藥學上可接受的鹽。8.化合物6-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-異丙基-異噁唑-4-基甲氧基-苯基}-1-異丙基-lH-丐l咪-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其藥學上可接受的鹽。9.一種治療血脂異常癥的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。10.—種升高LDL膽固醇水平的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。11.一種降低LDL膽固醇水平的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。12.—種降低血漿甘油三酯的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。13.—種治療動脈粥樣硬化癥的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。14.一種治療糖尿病及其并發癥的方法，其包括對需要它們的患者施用治療有效量的根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。15.—種藥物組合物，其包含根據權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及載體、稀釋劑或賦形劑。16.如權利要求1-10中任一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于制備藥物。17.如權利要求1-10中任一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療pfFXR介導的病癥中的用途。全文摘要公開了有用于治療血脂異常和相關疾病的式(I)化合物，其中各變量如本文所定義，并公開了它們的藥物組合物和使用方法。文檔編號A61K31/427GK101374834SQ200780003856公開日2009年2月25日申請日期2007年2月2日優先權日2006年2月3日發明者A·B·比諾梅倫多,A·M·瓦肖斯基,F·J·阿格亞斯-奇查羅,J·M·奧喬亞達,L·S·斯特爾策爾,M·G·貝爾,M·J·格寧,P·A·蘭德,P·R·曼尼寧,R·A·多蒂,R·E·斯蒂特斯,沈全榮,馬天偉申請人:伊萊利利公司