專利名稱：新醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用血管緊張肽II型1受體拮抗藥預(yù)防和或治療消化不良癥，及對(duì)消化不良癥有作用的藥物制劑的制備。發(fā)明背景本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在本技術(shù)領(lǐng)域已知的血管緊張肽II型1受體拮抗藥的新醫(yī)藥用途。有關(guān)這些化合物對(duì)消化不良癥的藥理學(xué)和/或治療性質(zhì)未見任何報(bào)導(dǎo)或被公知。
本發(fā)明血管緊張肽II型1受體拮抗藥為通式I
其中A分別為
上述化合物可以外消旋體或基本上純的旋光異構(gòu)體使用；可以中性或鹽的形式使用，優(yōu)選生理上可用的鹽，如鈉鹽，鉀鹽，銨鹽，鈣鹽或鎂鹽。上述化合物也可以水解性酯的形式使用。
通式I的化合物，其中A為I∶1分子部分，普通命名為losartan，出自于歐洲專利EP253310。
通式I的化合物，其中A為I∶5分子部分，普通命名為CandesartanCilexetil，其密碼為TCV-116，出自于歐洲專利EP-459136。
通式I的化合物，其中A為I∶9分子部分，普通命名為irbesartan。
通式I的化合物，其中A為I∶13分子部分，普通命名為Candesartan，出自于歐洲專利EP459136。
腸胃系統(tǒng)功能紊亂很普遍，它是由于大量醫(yī)療會(huì)診的結(jié)果。每年約有30％的西方人經(jīng)歷了從溫和消化不良到嚴(yán)重疼痛等消化不良癥。這種癥狀可能是由某個(gè)器官發(fā)病所致(如消化器官潰瘍)，或者更普通的是其病因未知(即正如通過各種診斷程序證明的上部腸道的器官病理學(xué)缺乏)。在臨床治療中，后者的并發(fā)癥通常稱為“非潰瘍性消化不良”，“功能性消化不良”，“非器官性消化不良”等。病因未知的消化不良的治療包括各種藥理學(xué)原理(即胃酸的中和，用藥物影響腸壁的蠕動(dòng)等)，有些方法產(chǎn)生的作用尚未確定，有時(shí)甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)作用。
潰瘍性消化不良可通過服用抗酸藥或胃酸分泌抑制劑來治療。非粘膜病理的類潰瘍性消化不良癥也可用相同方法治療。這類消化不良癥亞群(與酸有關(guān)的消化不良)被限定為與服用中和劑，或者用質(zhì)子泵抑制劑或組胺2型受體拮抗藥抑制胃酸分泌有關(guān)的癥狀。但前者持效時(shí)間短，每天需多次服用中和劑。后者的缺點(diǎn)是藥價(jià)昂貴，和由于抗酸藥的胃內(nèi)條件增加腸道和/或系統(tǒng)感染的危險(xiǎn)性對(duì)內(nèi)臟生理學(xué)有很大刺激。其它用于治療消化不良癥的藥用物質(zhì)是促運(yùn)動(dòng)藥(如西沙必利)或抗膽堿能化合物，但它們一般都有變化無常的效果和較大的負(fù)作用。可以說目前用于治療消化不良癥的大多數(shù)藥物都有嚴(yán)重的缺點(diǎn)。
干擾血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系(RAS)的化合物是本技術(shù)領(lǐng)域熟知的并用于治療心血管疾病，尤其是治療動(dòng)脈性高血壓和心臟病。原則上，通過抑制血管緊張肽原酶或阻滯作用點(diǎn)的受體可干擾RAS。現(xiàn)在有了血管緊張肽原酶拮抗藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)和血管緊張肽II受體(AII)受體拮抗藥。除能治療心血管疾病外，本發(fā)明要求的某些化合物還對(duì)未特別指出的“腸胃功能紊亂”有療效。發(fā)明的公開至今還不清楚上部胃腸道與酸有關(guān)的疾病的確切病理。但前提是苯巴比妥酸接近表層的粘膜細(xì)胞。正常條件下不會(huì)出現(xiàn)這種情況，因?yàn)檎骋汉吞妓釟潲}溶液不停地流動(dòng)，使得在粘膜表面形成一個(gè)中性層。不同管理機(jī)理的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)著這個(gè)重要的酸中和過程。
本發(fā)明敘述一種治療消化不良癥的新方法。它是用藥物干擾RAS，調(diào)節(jié)胃十二指腸粘膜表面的中和能力。
血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系(RAS)已知RAS與交感神經(jīng)系統(tǒng)降低胃十二指腸的酸中和能力有關(guān)。上面已很清楚地介紹了可用于干擾RAS的幾種不同方法。
令人驚訝的是已發(fā)現(xiàn)血管緊張肽II型受體拮抗藥能藥物性阻滯具有專一性的AII型1受體，逆轉(zhuǎn)AII對(duì)提高胃十二指腸中和能力的抑制作用。因此，在血管緊張肽II型1受體存在時(shí)，增加原生質(zhì)AII的濃度，將加強(qiáng)表面中和能力，進(jìn)而必將消除苯巴比妥酸誘發(fā)消化不良癥的前提。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)服用專一性AII型1受體阻滯劑，通過提高胃十二指腸粘膜的酸中和能力，有益于治療消化不良癥。
因此，本發(fā)明涉及一種治療消化不良的新方法，它是用上述通式為I的已知化合物來藥物性干擾血管緊張肽原酶-血管緊張肽體系。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)通式為I的化合物，
或其生理學(xué)上可用的鹽和/或其立體化學(xué)異構(gòu)體可有效預(yù)防和/或治療消化不良癥。通式I中A分別為
因已通過靜脈途徑在動(dòng)物身上證實(shí)了對(duì)胃十二指腸酸中和能力的作用，有理由相信這種作用是全身性的，與所采取的給藥方式無關(guān)，其它給藥途徑如直腸或口服給藥也有作用。
在預(yù)防和/或治療消化不良癥時(shí)，給予通式I化合物的劑量由多種因素如病人的病情嚴(yán)重程度及其狀態(tài)決定。每天口服、直腸及靜脈給藥的劑量范圍為1至500毫克不等。
本發(fā)明的最佳方式是用其中A為I∶1(Losartan)或1∶5(TCV-116)的通式I化合物。科學(xué)試驗(yàn)為研究胃十二指腸酸中和能力，在被麻醉的老鼠身上做如下實(shí)驗(yàn)。給未經(jīng)前處理的老鼠靜脈注射AII，其酸中和能力有少許下降。而用AII受體阻滯劑Losartan預(yù)處理過的老鼠，給它注射相同劑量AII，發(fā)現(xiàn)其酸中和能力有所提高。表1給被麻醉的老鼠靜脈注射AII前和后，其十二指腸粘膜的酸中和能力。
未經(jīng)前處理的老鼠用Losartan前處理過的老鼠(μEg/h×cm) (μEg/h×cm)原始 12±1,5 13±1,2注射AII 10±3 22±2,3*數(shù)據(jù)以±SEM方式給出，n＝6+6。有效數(shù)據(jù)差別用星號(hào)標(biāo)出(學(xué)生t-試驗(yàn)，不成對(duì)樣品)。給未經(jīng)前處理的老鼠靜脈注射AII，其酸中和能力降低了。用血管緊張肽II受體阻滯劑Losartan前處理過的老鼠，注射相同劑量AII，其十二指腸粘膜的酸中和能力顯著提高。藥物制劑可以采用常規(guī)藥劑形式。優(yōu)選注射液形式，但也可采用其它制劑形式，如口服液、懸浮液、片劑或膠囊。可選擇的用藥途徑有舌下片劑或溶液，直腸液，懸浮液或rectiols。
藥物制劑含有1至500毫克活性組分，優(yōu)選是10至250毫克。
權(quán)利要求
1.通式為1的化合物，或其生理學(xué)上可用的鹽和/或其立體化學(xué)異構(gòu)體在制成治療消化不良癥藥劑方面的用途，
其中A分別為
2.權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物中A為I∶1。
3.權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物中A為I∶5。
4.用于預(yù)防和/或治療消化不良癥的藥物制劑，其活性組分為權(quán)利要求1的化合物。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑為劑量單元形式。
6.權(quán)利要求4或5的藥物制劑包括活性組分及適于藥用的載體。
7.權(quán)利要求4至6的藥物制劑含有作為活性組分的其中A為I∶1的通式為I的化合物。
8.權(quán)利要求4至6的藥物制劑含有作為活性組分的其中A為I∶5的通式為I的化合物。
9.一種預(yù)防和治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的消化不良癥的方法，給需要預(yù)防和治療的主體用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征是給藥其中A為I∶1或I∶5的通式I的化合物。
全文摘要
利用血管緊張肽Ⅱ型1受體拮抗藥預(yù)防和治療消化不良癥的方法和含有這種化合物的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1192681SQ9619613
公開日1998年9月9日 申請(qǐng)日期1996年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月19日
發(fā)明者L·芬德里克斯, A·佩特爾森 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司