專利名稱：新穎的咪唑亞硫衍生物,它們的制備方法,所得的新中間體,作藥劑的使用以及含其藥物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的咪唑亞硫衍生物，它們的制備方法，所得的新中間體，作為藥劑的使用以及含其藥物組合物。
本發明的一個主題是式(ⅠB)的產物
其中R1代表一個烷基，(鏈)烯基、炔基、或烷硫基，這些基團可以是直鏈或支鏈，含有至多10個碳原子，或含有3-7個碳原子的環烷基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代，這些基團為羥基，含有至多6個碳原子的烷氧基，烷硫基、?；坞x的成鹽的或酯化的羧基、氰基、硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，含3-7個碳原子的環烷基，被一個或多個相同或不同的選自鹵原子或下列基團任意取代的芳基，這些取代基包括羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基甲?；Ⅴ；?、酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子烷基任意取代的氨基，被一個或多個選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的苯基，這些基團的羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R2B和R3B相同或不相同，選自a).氫原子，下列基團巰基，甲酰基，?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，-PO3(R)2，其中R代表氫原子，烷基或芳基，被一個或兩個選自于由下述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團，被至多含4個碳原子的烷基和炔基任意取代的氨基或氨基甲酰基。
b).基團R4B;-S(O)nR4B;
其中n代表0、1或2，X′代表由一個或多個相同或不相同選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的芳基，這些基團為羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個或多個選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的苯基，這些基團包括羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，和
R4B可以是-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團，其中m1代表0-4的整數、m2代表0-2的整數，優選為2，以及當m1不為0，X-R10代表由一個或兩個含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，或m1為任何值，X代表一單鍵或基團-NH-、-NH-CO-和-NH-CO-NH-R10代表烷基，鏈烯基或芳基，這些基團可被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代。這些基團包括羥基，含至多6個碳原子的烷氧基、烷硫基、?；?、游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，含至多3-7個碳原子的環烷基以及被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的芳基，這些基團為羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基以及被一個或多個選自于鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基等取代基任意取代的苯基或R4B代表氫原子，或選自烷基，鏈烯基，炔基和?；?，每個基團可以是直鏈的或支鏈的，含有至多6個碳原子，可被一個或多個選自硫，氧或氮原子的雜原子任意阻斷?；騌4B代表被一個或兩個含至多6個碳原子相同或不同的烷基任意取代的氨基，含3-6個碳原子的環烷基或芳香基團，烷基烯基，被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代的環烷基和芳基，可選擇的這些基團為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，巰基，?；蚧u代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團，其中R5代表一個至多含4個碳原子的烷基芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中，如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個碳原子，芳基可被一個或多個相同或不同選自下述基團任意取代，可選擇的基團為鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個或多個選自于鹵原子和下述基團的取代基任意取代的苯基，可選擇的基團包括羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基。
含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，甲酰基，酰氧基，和-SO3H基團，
或R8和R9相同或不同，選自
氫原子氨基酸含至多6個碳原子，可任意被一個或多個選自鹵素原子，羥基或至多6個碳原子的烷氧基等取代基取代的烷基和鏈烯基，芳基，芳基烷基和芳基烯基，其中直鏈或支鏈的烷基和烯基含至多6個碳原子，這些芳基，芳基烷基和芳基烯基中構成或含有的芳香基團代表含有5、6或7節環的單環基團或由含8-14節環的稠環組成的基團，這些基團含有任意的一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個或多個選自下列基團的取代基取代，這些基團為鹵原子，羥基，硝基，含有至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和酰基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳基烷基，后兩者可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，-a-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團，其定義如上，或R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成含5、6或7節環的單環基團或由8-14節稠環組成的基團，這些相同或不同的基團可任意含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩個取代基可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，或R8和R9相同或不同，代表一個酰基或R8或R9之一代表氨基甲?；?，烷氧基羰基或芐氧基羰基，或R8和R9與氮原子相連接，共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c).-S-S-R4B′基團，其中R4B′除了氨基和烷氧基外，代表的意義與R4B相同，它可理解為，至少R2B和R3B之一代表-OR4B基團或下列基團之一-S(O)nR4B;
或-S-S-R4B′R2B和R3B不同時代表-S-S-R4B′基團m代表0、1或2YB代表-Y1B-B-Y2B基團，其中Y1B代表5、6或7節單環芳基或由8到10節稠環組成，這些基團可任意含有一個或多個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，可被一個或多個選自R2B和R3B代表的基團任意取代，B代表Y1B和Y2B之間的單鍵或下列二價基團之一-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O--O-(CH2)p-，p代表1，2或3Y2B代表無論B的含義如何，Y2B相同或不同，與Y1B定義的含義都一致?；颍鏐代表一單鍵，氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(ⅠB)產物是所有可能的外消旋體，對映和非對映體形式，還有所述式(ⅠB)產物與無機酸和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
定義如上的式(ⅠB)和對應的式(Ⅰ)產物也是本發明的目的
其中R1代表烷基，鏈烯基，炔基，烷硫基，上述每個基團可是直鏈或支鏈的，含至多10個碳原子，或者含3到7個碳原子的環烷基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基包括，鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷氧基，烷基硫基，?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，3到7個碳原子的環烷基和被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子烷基任意取代的氨基和由一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，R2和R3，相同或不同，選自
a).氫原子，下列基團巰基，甲?；；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，或-PO3(R)2其中R代表氫原子，烷基或芳基，b).基團R4;-S(O)n-R4;
和-OR4;
其中n代表0，1或2，X′代表被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，?；Ｑ趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代的苯基，R4代表氫原子，含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，鏈烯基，炔基或酰基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，3到6個碳原子的環烷基或芳基，上述的烷基，鏈烯基，環烷基和芳基可被一個或多個相同或不同的選自于下列基團的取代基任意取代，這些取代基為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，巰基，酰基硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si-(R5)3或-Si(R5)3基團，其中R5代表至多4個碳原子的烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個碳原子，芳基可被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，?；趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基/和被一個或多個選自于鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，酰氧基，-SO3H基團，和
其中R6和R7或R8和R9，相同或不相同，選自于氫原子被一個或多個相同或不同的選自鹵原子，羥基或至多6個碳原子的烷氧基的取代基任意取代的至多6個碳原子的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基含至多6個碳原子/所述的芳基，芳烷基和芳鏈烯基中構成或包含的芳基代表5、6或7節單環或為8-14節稠環所構成的基團，這些基團中可任意含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，它們可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩取代基可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，或R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成一個5，6或7節單環基團，或者由8到14節稠環構成的基團，這些相同或不同的基團中可任意含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和酰基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，以及四唑基的取代基任意取代，或者R8和R9，相同或不相同，代表一酰基或R8或R9之一代表氨基甲酰基，烷氧基羰基或芐氧基羰基或R8和R9與其相鍵接的氮原子共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c).-S-S-R4′基團，其中R4′除了氨基和烷氧基外，代表的意義同R4定義，m代表0，1或2，Y代表-Y1-B-Y2基團，其中
Y1代表一個5，6或7節單環芳基或由8-10節稠環構成的基團，這些基團任意含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，可任意被一個或多個選自R2和R3代表的基團取代，B代表Y1和Y2之間的單鍵，或是下列雙價基團之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，P代表1，2或3Y2代表無論B值如何，Y2的相同或不同其定義同Y1定義，或;如B代表一單鍵，則其代表氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，可理解為至少R2和R3之一代表下列基團之一-S(O)nR4;
或-S-S-R4′R2和R3不能同時代表-S-S-R4基團所述的式(Ⅰ)產物為其所有可能的外消旋體，對映和非對映體形式，以及式(Ⅰ)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
式(ⅠB)和(Ⅰ)產物中，有下列說明術語直鏈或支鏈的烷基優選地指定為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，但也代表戊基或己基，尤其是異戊基和異己基，術語直鏈或支鏈的鏈烯基優選地指定為乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，尤其是1-丁烯基和戊烯基，術語直鏈或支鏈的炔基優選地指定為乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。
在這些烷基中可以被一個或多個雜原子阻斷，值得提及的是甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，丙硫基丙基，丙氧基丙基，丙硫基乙基，甲硫基甲基，術語鹵原子優選地指定為氯原子，但也代表氟原子，溴原子或碘原子，術語直鏈或支鏈的烷氧基優選地指定為甲氧基，乙氧基，丙氧基或異丙氧基，但也代表直鏈的仲或叔丁氧基，術語?；鶅炦x地指定為具有1-6個碳原子的基團，如甲酰基乙?；?，丙酰基，丁酰基或苯甲?；舶ㄎ祯；乎；?，丙烯基，巴豆?；虬被柞；?，術語被一個或兩個烷基取代的氨基優選地指定為其中的烷基或基團選自如上定義的烷基，如單烷基氨基的甲氨基或乙氨基，或如雙烷基氨基的二甲氨基或者甲基乙氨基，術語酰氧基指定為其中?；哂猩衔闹甘竞x的基團，優選的指定為甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或苯甲酰氧基，術語環烷基優選地指定為環丙基，環丁基，環戊基或環己基。
式(ⅠB)和(Ⅰ)的產物中，說明如下術語單環基團和由稠環構成的基團指定為飽和或不飽和的碳環或雜環基團，可以理解為，定義如上的雜環基團可含有一個或多個選自氧，氮或硫原子的雜原子，而且當這些雜環基團含有多于1個雜原子時，這些雜環的雜原子可以相同或不同;
術語單環基團優選地指定為含5到7節環基團，這些飽和的碳環單環基團中，需提及的是如，環己基和環戊基;不飽和碳環單環基團要提及的是如，環戊烯基，環己烯基，環戊二烯基，環己二烯基和如苯基的碳環芳基;這些飽和的雜環單環中，要提及的是如，吡咯烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
基，值得提及的不飽和雜環單環基團的例子有噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，呋喃基，和吡咯啉基如δ2-吡咯啉基，咪唑啉基中如δ2-咪唑啉基，吡唑啉基中如β3-吡唑啉，以及這些基團所含雜原子的位置所產生的異構體，如異噻唑基或異噁唑基，術語由稠環構成的基團優選地指定為含8-14節環的基團由飽和的碳環稠環構成的基團中，值得提及的例子有，2，3-二氫化茚基雙環-〔4，4，0〕-癸基或雙環〔4，4，1〕十一烷基;在由不飽和碳環稠環構成的基團中，需提及的芳基的例子有，萘基，菲基，茚基;需提及的由飽和雜環稠環組成的基團的例子有，1-氧-螺〔4，5〕癸基，四氫吡喃-2-螺環己基，環己烷螺-2′-(四氫呋喃)或1，10-二氮雜-蒽-4-基，由不飽和雜環稠環構成的基團中，需提及的芳基的例子有，苯并噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻吩基，茚基，噻蒽基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，phenoxathiinyl中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，卡唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，也包括由上述雜環單環構成的稠多環體系，如呋喃并-〔2，3-b〕-吡咯或噻吩并-〔2，3-b〕-呋喃，
術語芳基指定為碳環或雜環不飽和基團;單環或由稠環組成的基團、可理解為，雜環基團可含一個或多個選自氧，氮或硫原子的雜原子，而且當這些雜環基團含多于一個雜原子時這些雜環基團中的雜原子可以相同或不同;因而，被術語芳基所指定的這些基團可選自于上述定義的基團。
需提及的作為這些芳基的例子是下列基團苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁唑基噁二唑基，3-或4-異噁唑基;含有至少一個選自硫，氮和氧的雜原子的稠雜環的例子有苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基，吲哚基或嘌呤基。
式(ⅠB)和(Ⅰ)產物中，說明如下術語芳烷基和芳烯基指定為其中的烷基，烯基和芳基各自具有上述意義的基團;需提及的芳烷基的例子有芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基如糠基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解，上述提及的基團例子并非是全部的，如苯乙基中的烷基可等同地代表乙基，丙基或丁基;
作為芳烯基的例子，需提及的是，上述的芳烷基的例子中，烷基部分可被烯基替代，如苯乙烯基或苯基烯丙基，可以理解，這些基團中的苯基可等同地由萘基或吡啶基替代，或者是上術不完全所列的芳烷基中定義的芳基之一，術語鹵代烷基優選地指定為其中的烷基是如上定義而且被一個或多個如上定義的鹵原子取代的基團，其例有溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基，術語烷硫基優選地指定為其中的烷基為如上定義的基團，例如甲硫基或乙硫基，術語鹵代烷硫基優選地指定為其中的烷基為如上定義而且被一個或多個如上定義的鹵原子取代的基團，如溴乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基，術語鹵代烷氧基優選地指定為其中的烷氧基為如上定義而且被一個或多個如上定義的鹵原子所取代的基團，如溴乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基，術語芳氧基優選地指定為其中的芳基為如上定義的基團，如苯氧基，術語芳烷氧基優選地指定為其中的芳基和烷氧基代表的基團為如上定義的基團，如芐氧基，苯乙氧基或苯基異丙氧基，術語氨基甲酰基也指取代的氨基甲酰基，如低級N-單烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；琋-乙基氨基甲?；?，低級N，N-二烷基氨基甲?；?，如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；?N-(低級羥烷基)氨基甲酰基，如N-(羥甲基)氨基甲酰基，N-(羥乙基)氨基甲?；图壈被柞；榛?，如氨基甲?；谆?，氨基甲?；一g語酰氧基指定為其中的酰基具有上述意義的基團，如優選的為乙酰氧基或丙酰氧基，術語芳硫基優選地指定為其中的芳基代表如上定義的基團，如苯硫基，術語被烷硫基取代的芳基代表的例子有，芐硫基，
式(ⅠB)和(Ⅰ)產物中，有如下說明，烷基，鏈烯基，炔基，環烷基和芳基可被R2和R3代表，可被由R2和R3代表的-S(O)nR4基團所包含，或包含于R2和R3中具有上述對這些基團的定義含義，即這些基團可以或不被一個或多個相同或不同的如上定義的取代基所取代。
因而R2和R3代表的例子有，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；蓟鶃喠蝓；榛酋；蚍蓟酋；?，但也包括環烷基硫基和環己基硫基術語烷硫基，烷基亞硫酰基和烷基磺?；付槠渲械闹辨湹幕蛑ф湹耐榛砩鲜鐾榛付êx的基團;因而這些基團優選地代表甲硫基，羥基甲硫基，乙硫基，氨基乙硫基，甲基亞磺?；一鶃喕酋；?，甲基磺酰基，乙基磺酰基，但也包括丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，異戊硫基或異己硫基或那些其中的硫被氧化為亞磺?；蚧酋；幕鶊F，術語芳硫基，芳基亞磺?；头蓟酋；付槠渲械姆蓟砩鲜龇蓟暮x的基團，如苯硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基，咪唑硫基，N-甲基咪唑硫基或那些其中的硫被氧化為亞硫酰基或磺?；幕鶊F，這些基團的例子如苯基亞硫?；虮交酋；?。
作為被芳基取代的烷基的例子，值得一提的例子如下芐基，二苯甲基，三苯甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基諸如糖基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解為在上述的不完全所列的基團例子中，如苯乙基中的烷基完全等同地代表乙基，丙基或丁基。
需提的由苯基取代的烯基的例子是上述芳烷基中，由烯基代替其中烷基的基團，如苯乙烯基或苯烯丙基，可以理解為于這些基團中，苯基完全可以由萘基或吡啶基，以及上述定義的芳基替代。
由上定義的碳環或雜環基團優選地指定為苯基，芐基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氫吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，這些基團可以被一個或多個如上定義的基團取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
被一個或多個式(ⅠB)和(Ⅰ)產物中定義的任意取代基代表或附帶的氨基甲?；桶被?，尤其是可被基團
代表的氨基甲酰基和氨基指定為其中的兩個相同或不同的基團與氮連接的基團，選自氫原子則給出氨基基團;如上定義的烷基則優選地得到單烷基-或雙烷基氨基，其中的直鏈或支鏈烷基含有1到6個碳原子，尤其是甲基，乙基，異丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基;可被R6，R7，R8和R9代表的碳環和雜環基則具有上述為這些基團定義的含義，尤其指苯基，芐基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氫吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，這些基團可被一個或多個如上定義的基團所取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
所述的氨基酸優選地指定為一種天然氨基酸的衍生物，如甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸或本領域技術人員熟知的一種其它天然氨基酸。
當一方面R6和R7或另一方面R8和R9與氮原子連接共同形成一雜環時，其例是如下的雜環吡咯基咪唑基，吡嗪基，吲哚基，二氫吲哚基，嘌呤基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，嗎啉基，哌嗪基，咪唑烷基，吡唑烷基，硫代嗎啉基，氮雜
;這些基團可被前述的取代基尤其是一個或多個選自氯和氟原子，甲基，乙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲?；?，甲氧基羰基，乙氧基羧基的取代基取代，其例有甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基后兩個基團中，苯基和芐基可以被如前述的芳基，芳烷基和芳烯基那樣被取代，如氯苯基或三氟苯基。
一方面由R6和R7，以及另一方面由R8和R9各自與氮原子連接形成的雜環優選地代表飽和雜環。
可被R8和R9代表的酰基定義如前，選自乙?；；?，丁?；?，戊酰基或氨基甲酰基。
在R2和R3之一或兩者相同或不同，代表氨基甲?；虬被?
時，R6，R7，R8和R9相同或不同，可代表四個脂肪或成環鏈或R6和R7之一或兩者以及R8和R9各自與氮原子連接形成上述定義的雜環。
取代的氨基甲?；?CO-
和取代的氨基
各自指定為其中的氮原子被一個或兩個選自前面定義的基團即前不全面的描述例取代，需提的取代的氨基甲酰基是低級N-單烷基氨基甲?；?，如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲?；?低級N，N-二烷基氨基甲?；?，如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；?N-(低級羥基烷基)氨基甲?；?，如，N-(羥基甲基)氨基甲?；?，N-(羥乙基)氨基甲酰基;低級氨基甲?；榛?，氨基甲酰基甲基，氨基甲?；一?苯基氨基甲酰基;吡啶氨基甲?；?芐基氨基甲酰基;N-甲基-N-苯基氨基甲?；?吡啶甲基氨基甲?；?。
取代的氨基可以是如單烷基-或雙烷基氨基，其中的烷基選自甲基，乙基或異丙基。
此類取代氨基的實例由下面的實驗部分給出。
當R8或R9代表烷氧羰基時，這些基團優選地為叔丁氧基羰基或芐氧羰基。
當m代表0，1或2時，其對應的-(CH2)m-基團代表-單鍵，亞甲基或亞乙基。
基團Y1和Y2代表上述對芳基，單環或由稠環構成的基團的含義，可理解為當B代表一單鍵時，Y2也代表氫原子，氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基。
基團Y1或Y2，相同或不同，代表被一個或多個優先選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的芳基，這些取代基為羥基，硝基，四唑基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，烷基，鏈烯基，烷氧基和?；@些基團的定義如上。
優選的式(Ⅰ)產物是其中Y1不被取代而Y2被游離的或酯化的羧基或四唑基取代的產物。
式(Ⅰ)產物的羧基或其它基團可被各種本領域熟練技術人員已知的基團成鹽或酯化，其中要提及的例子有成鹽的化合物，無機堿的例子如，等當量的鈉，鉀，鋰，鈣，鎂或銨或有機堿的例子如甲胺，丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二環己基胺，嗎啉，芐胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡糖胺，酯化的化合物中，加上烷基形成烷氧基羰基的例子如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，這些烷基可被選自鹵原子，羥基，烷氧基，?；?，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基的取代基取代，如氯甲基，羥丙基，甲氧基甲基，丙酰氧基甲基，甲硫基甲基，二甲氨基乙基，芐基或苯乙基。
式(Ⅰ)產物與無機或有機酸的加成鹽是與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸二羥乙酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基單磺酸如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸如甲基二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基單磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。
當R2和R3兩者都代表式-S(O)nR4亞硫部分時，R2和R3為相同或不相同，本發明優選產物尤其是那些其中的亞硫部分具有同樣氧化程度的式(Ⅰ)產物。
在本發明的優選產物中，特別是其中的R2和R3之一代表如上定義任意氧化的-S(O)nR4中的亞硫部分而另一R2和R3代表上述定義的R4基團時的式(Ⅰ)產物，優選的R4基團是被一個或多個如上定義的取代基任意取代的烷基，鏈烯基或芳基。
本發明的優選產物中，特別優選的是其中R2代表亞硫基團的式(Ⅰ)產物。
當R2或R3代表-S(O)nR4基團而R4代表氨基時，n優選的是2。
值得注意的R2B和R3B是代表被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代的烷硫基，烯硫基，炔硫基，這些取代基包括甲?；?羥基;烷氧基;酰氧基;游離的，成鹽的或酯化的羧基;氨基;取代的氨基;氨基甲酰基;取代的氨基甲?；?巰基;烷硫基;?；蚧缫阴Ａ蚧?芳硫基如苯硫基;硫代，環烷基如環己基;吡啶基;嘧啶基;苯基。
可被基團R2B和R3B附帶的取代基中，氨基和氨基甲?；档米⒁獾氖潜灰粋€或兩個選自烷基以及選自于20種天然氨基酸的氨基酸取代，重要的氨基酸如，脯氨酸或甘氨酸，丙氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸或苯丙氨酸。
可被R2B和R3B附帶的氨基或氨基甲酰基也可組成由氮原子和其取代基間的環狀基團形成的環化衍生物，這些取代基如前述及后述。
因而R2B和R3B可特別代表被一個或多個如氯和氟原子的鹵原子取代的烷硫基，其例子如-S-CF3;-S-CHF2;-S-CH2E;-S-CF2-CHF2;-S-CF2-CHFCl。
基團R2B和R3B代表下列基團，其中m，m1和m2可相同或不同;代表0-2，-S-Me;
-SO3H-S-(CH2)m1-S-(CH2)m2-X1;
-S-(CH2)m-X1;
-S-(CH2)m1-NH-(CH2)m2-X1;
-S-CH＝CH-(CH2)m-X1;
-S-(CH2)m1-CH＝CH-(CH2)m2-X1;
-S-C≡C-(CH2)m-X1其中，X1代表H，OH，環己基，吡啶基，嘧啶基，苯基，萘基，CHO，COOH，NH2或
基團R2B和R3B尤其代表下列基團-COOH;-NH2;-C＝N;-OMe;-OEt;-CH＝CH-COOH;四唑基;
它們所有的異構體和順-反異構體形式。
-NH-CH2-COO-X2-NH-COO-X2X2代表烷基或芳基。
基團R2B和R3B尤其代表基團
其中m3代表0-4，AA代表天然的氨基酸重要的如脯氨酸或甘氨酸和基團
式(ⅠB)產物因此尤其代表其中的R2B和R3B具有如上指示的含義的產物，特別是其中的R2B代表如上定義的任意取代的烷硫基或如甲氧基的烷氧基而R3B代表游離的，成鹽的或酯化的，或酰胺化的羧基，重要的如COOH，-COOMe，-CONH2或
的產物。
式(ⅠB)產物中的上述R2B和R3B的意義與上述YB的含義相對應，特別是在鄰位被甲?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，氰基取代的二苯基，或被任意取代的四唑基或如上定義的-(CH2)m1-SO2-X-R10基團，重要的這些基團指示如下-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2
重要的本發明的一個目的是如上定義對應于式(ⅠC)的(ⅠB)的產物。
其中R1a代表直鏈或支鏈的至多4個碳原子的烷基或烯基，R2c和R3c相同或不相同，選自a).氫原子;巰基;甲酰基;游離的，成鹽的或酯化的羧基;鹵原子;羥基;至多6個碳原子的烷氧基;氰基;硝基;苯甲酰基;?；?
b).基團R4c，-S(O)nR4C(其中n代表0，1或2)和-OR4c，其中R4C代表至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同基選自下列基團的取代基任意取代鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲?；?，磺基，苯基，苯硫基，含至多6個碳原子的環烷基，烷基，烷硫基和烷氧基，這些基團本身可被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷氧基，苯基和游離的，成鹽的或酯化的羧基的基團任意取代，游離的，成鹽的或酯化的羧基，?；Ｑ趸?，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團可被甲基，乙基或硝基任意取代，
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自氫原子，羥基，氨基酸，至多6個碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或?；坞x的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或R6a和R7a或R8a和R9a各自和氮原子相連接，形成相同或不同的選自下列的雜環基團咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團可被一個或多個相同或不同選自鹵原子，羥基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，至多6個碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，苯基和噁唑基的基團任意取代。
YC代表-Y1c-Ba-Y2c基團，其中Y1c代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團Y2c為如Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2c則代表由一個或多個選自下列基團的取代基任意取代的苯基，這些取代基選自游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，四唑基和-(CH2)p-SO2-Xc--R10C基團其中p代表0和1，XC代表基團-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-或單鍵，R10c代表下列基團之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，芐基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，哌啶基或四氫呋喃基。所有這些基團可被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和硝基的取代基任意取代，或如或如Ba代表單鍵，Y2c代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(ⅠC)產物指所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括所述的式(ⅠC)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
本發明特定目的是如上定義的式(ⅠB)產物，其中R1代表至多4個碳原子的烷基，R2B和R3B，相同或不相同，選自下列基團氫原子，游離的，成鹽的或被烷基酯化的羧基，甲?；Ｑ趸?，磺基，任意取代的烷基和烷氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯亞磺酰基，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；切┛杀籖2B和R3B代表的基團可任意取代，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，所述烷基，烷氧基和苯基可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基有鹵原子和羥基，三氟甲基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基，含至多4個碳原子烷基和烷氧基，其本身可被至多4個碳原子的烷氧基任意取代，YB代表-Y1B-B-Y2B基團，其中Y1B代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2B代表游離的羧基，或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基或者被游離的或由至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基任意取代的苯基，氰基或任意成鹽的四唑基，所述的式(ⅠB)產物是其所有可能的外消旋體，對映和非對映體形式，以及所述式(ⅠB)產物與有機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽，本發明尤其特別的目的是如上定義的和對應于式(Ⅰa)的式(ⅠB)產物
其中R1a代表至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，R2a和R3a，相同或不相同，選自a).氫原子，巰基，甲?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，b).基團R4a和n代表0，1或2的基團-S(O)nR4a，其中，R4a代表至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有的這些基團可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些基團為鹵原子，
羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，或硝基，苯基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，?；趸?，和
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自于氫原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉，吡咯烷基，或哌嗪基，或R6a和R7a以及R8a和R9a與和其連接的氮原子各自形成相同或不同選自下列基團的基團咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團可被一個或多個相同或不同選自鹵原子，羥基，三氟甲基，至多6個碳原子的烷基和烷氧基的基團任意取代，可理解為至少R2a或R3a之一代表-S(O)nR4a基團Ya代表-Y1a-Ba-Y2a基團，其中Y1a代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2a是
如果Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2a則代表在鄰位由游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或如Ba代表單鍵，Y2a則代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(Ⅰa)產物為所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括所述的式(Ⅰa)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
如上定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團可代表的基團為，其中的(CH2)m1代表亞烷基，如亞甲基，亞乙基，n-亞丙基或n-亞丁基;R10代表選自如上定義含義的烷基或烯基或選自如上定義的芳基如苯基，二苯基，萘基，四唑基，可被R10代表的烷基或(鏈)烯基可被上述定義含義的芳基取代，形成芳烷基或芳烯基。
這些烷基或烯基，芳基，芳烷基和芳烯基可如上述對這些基團指示的，進行自身取代，下面是以不完全形式對這些基以提示-SO2-NH2，-SO2-NH-CH3，-SO2-NH-CF3，-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CH2-C6H5，-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CF3，-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-D其中D代表任意被氯原子取代的苯基，吡啶或嘧啶基
其中A和B相同或不同，選自氫原子，苯基，吡啶基或嘧啶基
被Y1B代表的芳基可被一個或多個選自R2B和R3B含義的基團取代，尤其是被-NH-(CH2)m1-SO2-X-R10和-CO-NH-(CH2)m1-SO2-X-R10基團取代，其中基團(CH2)m1-SO2-X-R10以上述指示的意義為例。
以非全部形式而要提及的基團例子為-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，
-CO-NH-SO2-CH2-C6H5本發明一個重要目的是上述定義的式(Ⅰ)產物，其中R1代表至多4個碳原子的烷基，R2和R3，相同或不相同，選自下列基團游離的，成鹽的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，被羥基任意取代的至多4個碳原子的烷基，苯硫基，苯磺?；?，苯亞磺酰基，烷硫基，烷基磺酰基和烷基亞磺?；?，其中烷基含至多4個碳原子，Y代表-Y1-B-Y2基團，其中Y1代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2代表羧基，此羧基是游離的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化，或為被游離的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基任意取代的苯基，所述的式(Ⅰ)產物是其所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括所述式(Ⅰ)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
本發明特別重要的目的是如上定義對應于式(Ⅰ)的式(ⅠB)產物，其中R2或R3之一代表烷氧基，烷硫基或芳硫基，后兩者可被任意氧化為亞砜或砜形式，這三個基團可被任意取代，其它可代表游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(Ⅰ)產物是指其所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括其與無機和有機酸或無機堿和有機堿的加成鹽。
烷硫基，烷氧基，芳硫基和芳氧基及其任意氧化的取代基中，要提及的是下述基團例子羥基，烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，酰基，酰氧基，烷基，苯基，和鹵原子。
在本發明的目的產物中，尤其要提及的是對應于下列結構式的式(Ⅰ)產物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-二苯基)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸。
制備上述定義的式(ⅠB)產物的方法也是本發明的目的，特征是式(Ⅱ)化合物
其中R1′，R2B′和R3B′分別具有上述定義的R1，R2B和R3B的意義，而且其中任意的反應官能團可被保護基團任意保護，與式(Ⅲ)化合物反應Z-(CH2)m-YB′(Ⅲ)其中Z代表鹵原子或磺酸根，YB′具有上述YB定義的含義，其中任意的反應官能團可被保護基任意保護，以得到式(Ⅳ)產物
其中R1′，R2B′，R3B′和YB′具有上述含義，如需要和適宜，式(Ⅳ)產物可通過一些步驟進行一種或多種反應;
a)對反應官能團進行保護的保護基的消去反應，
b)由無機或有機酸或堿進行的以獲得相應鹽的成鹽反應，c)酸官能團的酯化反應，d)酯官能團成酸官能團的皂化反應，e)氰基官能團成酸官能團的轉化反應，f)羧基官能團成醇官能團的還原反應，g)烷氧基官能團成羥基官能團的轉化反應，h)烷硫基或芳硫基成對應的亞砜或砜的氧化反應，i)亞砜或砜官能團變為對應的磺酰亞胺(Sulphoximine)的轉化反應j)醇官能團變為醛或酸官能團的氧化反應，k)腈官能團變成四唑的轉化反應，l)外消旋形式變為解析形式的拆分反應，m)甲?；優榘被柞；霓D化反應，n)氨基甲酰基變成腈基的轉化反應，因而所述的式(ⅠB)產物可得到其所有可能的外消旋體，對映體和非對映體形式。
實現本發明的優選條件中，可通過將式(Ⅲ)產物加到式(Ⅱ)咪唑的游離胺官能團中獲得式(Ⅳ)產物在式(Ⅲ)產物中，當Z代表鹵原子時，Z優選地代表溴原子但也代表氯或碘原子;在式(Ⅲ)產物中，Z也可以代表式-O-SO2-A的磺酰根，其中A優選地代表含至多4個碳原子的烷基如甲基或芳基如被含至多4個碳原子的烷基如甲基取代的苯基因而A可代表，甲基或甲苯基而得到Z是甲苯基磺酸根的例子。
式(Ⅲ)產物與式(Ⅱ)產物的反應可在一如二甲基甲酰胺或在四氫呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亞砜的溶劑中，于溶劑回流或室溫下完成，優選的是在攪拌下進行。反應優選地在堿存在下進行，如在氫化鈉或鉀，也可以在碳酸鈉或鉀，甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀，叔丁醇鈉或鉀存在下進行。
根據R1′，R2B′，R3B′和YB′，式(Ⅳ)產物組成或不組成式(ⅠB)產物。
定義如上的一些反應的化合物所附帶的各種反應官能團，如需要，可被保護如它們可以是被適宜保護基保護的羥基，酰基，游離的羧基或者是氨基和單烷基氨基。
下列不完全的反應官能團的保護例子值得一提可被烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氫吡喃基，芐基或乙?；Ｗo的羥基，可被如乙?；郊谆?，芐基，叔丁氧基羰基，苯二酰亞氨基或其它肽化學中已知的基團所保護的氨基，可以環狀或非環狀縮酮(如二甲基或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮)等形式保護的酰基，如甲?；?。
上述產物的羧基官能團可用伯胺或仲胺酰胺化，如在二氯甲烷中，在室溫，1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳二亞胺存在下進行酸官能團可以保護為易裂解的酯如芐基或叔丁基酯或者已知的肽化學中的酯。
上述定義的式(Ⅳ)產物進行的反應，如適宜或需要，可按下指示進行a).如上述例的保護基團的消去可在本領域技術人員已知的通常條件下進行，特別是用如鹽酸，苯磺酸或對甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸等酸酸解，或催化加氫。
苯二酰亞胺基可用肼消去。
系列可使用的保護基的例子已載于BF 2，499，995。
b).上述產物如需要，可根據本領域技術人員已知的普通方法，用無機或有機酸進行成鹽反應。
c).上述產物，如需要，在任意的羧基官能團上可用無機或有機堿進行成鹽反應或進行酯化反應，這些酯化和成鹽反應根據本領域技術人員已知通用的方法進行。
d).上述產物的酯官能團任意轉化為酸官能團，如需要，于本領域技術人員熟知的通用條件下進行，特別是通過堿或酸水解，如在醇介質如甲醇中用蘇打或鉀堿水解，也可用鹽酸或硫酸水解。
e).上述產物的任意氰基官能團，如需要，轉化成酸官能團，可在本領域技術人員已知的常用條件下進行，如在酸介質中如在硫酸，冰醋酸和水混合物中進行雙重水解，這三種化合物優選的是以相等比例，也可以在蘇打，乙醇和水中回流。
f).如需要，上述產物的任意的游離或酯化的羧基官能團可用本領域技術人員已知的方法還原為醇官能團，任意的酯化的羧基，如需要，還原為醇官能團可用本領域技術人員熟知的方法，特別是在一種如四氫呋喃或二噁烷或乙醚的溶劑中用氫化鋁鋰還原。
上述產物任意的游離的羧基官能團，如需要，還原為醇官能團重要的是用硼化氫。
g).如果需要，可以將上面所述產物的任意烷氧基官能團，如特別是甲氧基，用本領域已知技術在通常條件下轉化為一個羥基官能團，例如用三溴化硼在一種溶劑如二氯甲烷中，用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶或用氫溴酸或鹽酸在水或乙酸中在回流情況下。
h).如果需要，將上面所述產物的任意烷基硫代或芳基硫代基團用本領域已知技術在通常條件下轉化為亞砜或砜官能團，例如用過酸如過乙酸或β-氯代過苯甲酸或用過硫酸氫鉀制劑，臭氧，高碘酸鉀在一種溶劑如二氯甲烷或二噁烷中在室溫下。
將所得亞砜官能團可以用等摩爾的含有一個烷基硫代或芳基硫代的基團產物和一種試劑特別是一種過酸的混合物進行進一步氧化。
將所得砜官能團產物可以用含有一個烷基硫代或芳基硫代的基團產物與一種過量試劑特別是過酸進行進一步氧化。i)為了制備該產物其中R2或R3代表下面一個基團
如果需要，將上面所述產物的任意硫化物，亞砜或砜官能團用本領域已知技術在通常條件下轉化為相應的Sulphoxime官能團，含有一個Sulphoximine官能團產物的制備非完全實施例如下面所述。
例如這種化合物的制備，如N-(芳基磺?；?sulphoximines和如果在此通過X代表的芳基是一個甲苯基，sulphoximine可以通過在相應的亞砜，即-(SO)CH3，上氮化對甲苯磺酸的作用獲得，優選在銅存在下進行，正如下列參考文獻J.A.C.S.，95 pp.4287(1973)JOHNSONC.R & COU所指明的。
也可以使用另一種方法，包括處理N-甲苯磺?；騺啺罚?，從硫化物通過氯胺“T”的作用，用一種氧化劑如次氯酸鈉在相轉移條件下，制備該化合物本身，例如，下列參考文獻J.Org.Chem.，49，pp 2282(1984)AKUTAGANAK.& coll.
j)如果需要，可以將上面所述產物的任意醇官能團用本領域已知技術在通常條件下通過氧化轉化為一種醛或酸官能團，例如通過氧化錳的作用得到醛或通過Jones試劑的作用得到酸。
k).如果需要，可以將上面所述產物的任意腈官能團用本領域已知技術在通常條件下轉化為四唑，例如在腈官能團上的金屬疊氮化物如疊氮化三烷基錫的環加成，正如下列文獻中所述方法J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMAS.& coll。
l)根據本領域已知通常方法，通過外消旋化合物的拆分可以制備式(ⅠB)產物的任意的旋光活性形式。
將甲?；D化為氨基甲酰基或將氨基甲?；D化為腈基的反應根據本領域已知技術在通常條件下進行。這些反應及腈基轉化為四唑的反應優選在當這些取代基被一個可以用-YB表示的聯苯取代基的α位攜帶時進行。
如上述定義的式(ⅠB)化合物以及它們的酸加成鹽具有有用的藥理學性質。
對于血管緊張肽Ⅱ受體該產物具有拮抗性質，并且對于血管緊張肽Ⅱ具有顯著的抑制效果，特別是血管收縮效果以及在肌細胞水平上營養效果。
這些性質證明它們可以用于治療以及發明物質即通過上面式(ⅠB)定義的產物可用作藥物，在所有情況下，所說式(ⅠB)的產物可以是外消旋的或旋光活性異構體形式，以及式(ⅠB)的產物的藥學上可接受的無機酸或有機酸的加成鹽。
作為藥物，是發明物質的一個特定的目的如上定義的式(Ⅰ)，(Ⅰc)和(Ⅰa)的產物和如上定義的式(ⅠB)的產物，其中R1代表一個最多含有4個碳原子的烷基，R2和R3，相同或不同，選自下列基團-游離羧基，通過一個最多含有4個碳原子的直鏈的或支鏈烷基成鹽的或酯化的羧基，甲?；Ｑ趸?，-任意被一個羥基取代的最多含有4個碳原子的烷基，-苯基硫代，苯磺酰基，苯亞磺?；?烷基硫代，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，其中烷基最多含有4個碳原子，Y代表-Y1-B-Y2基，其中Y1代表一個苯基，B代表一個碳-碳單鍵，Y2代表一個游離的羧基或被一個最多含有4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基酯化的羧基或一個任意被游離羧基或被一個最多含有4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基酯化的羧基所取代的一個苯基，在所有情況下，所說式(ⅠB)產物是外消旋的，對映體的及非對映異構體形式，以及所說式(ⅠB)產物的無機酸和有機酸或無機堿和有機堿加成鹽。
作為藥物，是發明物質的一個特定的目的如上定義的式(ⅠB)相應的式(Ⅰa)產物，其中R2a或R3a之一代表一個任意被氧化的亞砜或砜的形式及任意被如上所述取代的烷基硫代或芳基硫代基團，另一個代表一個游離的，成鹽的或酯化的羧基，在所有情況下，所說式(ⅠB)產品是外消旋的，對映體的和非對映異構體形式，以及所說式(ⅠB)產物的藥學上可接受的無機或有機酸或無機或有機堿的加成鹽。
作為藥物，發明物質更進一步主題是在后面實施例中所述產物，特別是下列式(Ⅰ)的產物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸以及它們的藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽。
作為藥物，發明物質可以用于治療動脈高血壓，心肌功能不全，腎功能不全和預防后血管成形再生性狹窄。
它們也可以用于治療某些腸胃反常和婦科失調，特別是用于子宮水平上的松弛。
本發明包括至少含有一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些藥物組合物可以通過含劑或腸道給藥，注射或局部施用如在皮膚和粘液膜上的局部應用。
這些組合物可以是固體或液體，及在人類醫學中目前所用的所有藥學形式，例如，淡或糖衣片，膠囊，顆粒劑，栓劑，可注射制劑，軟膏，乳油，凍膠和煙霧劑，它們的制備可以根據通常方法進行。可以將活性成份與在藥物組合物中通常所用的賦形劑摻合，例如滑石，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可油，水的或非-水的賦形劑，動物或蔬菜源的脂肪物質，石臘衍生物，甘醇，各種潤濕，分散或乳化劑和防腐劑。
根據所用產物，所治療的病人及上述影響的不同，通常對于成人口服劑量可以是每天1-100mg。
式(Ⅱ)的某些起始產物是已知的，其制備如歐洲專利EP168，950所述。
特別地，式(Ⅱ)的起始產物可以根據一種新方法制備，如上所述，本發明也涉及制備式(Ⅱ)起始產物的這種新方法，其特征如下式(Ⅱa)化合物
(其中R2B′具有上述R2B的含義，其中任意反應官能團是被保護基任意保護的)須經還原劑作用以便得到式(Ⅱb)的相應的胺
(其中R2B′具有前述含義)，該胺須經式(Ⅱc)化合物的作用
(其中R1′具有上述R1的含義，其中任意反應官能團是被保護基任意保護的，W代表一個羥基或一個鹵原子)，以便得到式(Ⅱd)產物
(其中R1′和R2B′具有上述含義)，然后使其與下式(Ⅱe)化合物反應R3B′-SH(Ⅱe)(其中R3B′具有上述R3B的含義，其中的任意反應官能團是被保護基任意保護的)，以便得到式(Ⅱf)產物
(其中R1′，R2B′和R3B′具有上述含義)，為了獲得式(Ⅱ)產物，它須經一個環化反應，如果希望和需要，式(Ⅱ)的產物須經一個或多個下列反應且可以任何順次a).保護基的消除反應，保護基可以被保護反應官能團攜帶，b).為了得到相應的鹽，由一種無機或有機酸或一種堿的成鹽反應，c).酸官能團的酯化反應，d).酯官能團轉化成酸官能團的皂化反應，e).氰官能團轉化為酸官能團的反應，f).羧基官能團轉化為醇官能團的還原反應，
g).烷氧基轉化為羥基的反應，h).烷基硫代或芳基硫代轉化為相應的亞砜或砜的氧化反應，i).亞砜或砜官能團轉化為相應的sulphoximines官能團的反應，j).醇官能團轉化為醛或酸官能團的氧化反應，k).腈官能團轉化為四唑的反應，l).外消旋形式轉化為拆分產物的拆分反應，m).甲酰基轉化為氨基甲酰基的反應，n).氨基甲?；D化為腈基的反應，在所有情況下，這樣得到的式(Ⅱ)產物是外消旋的，對映的和非對映體的異構體形式。
為了實現本發明，上述反應在優選條件下以下列方式進行根據本領域已知慣用方法，可以實現將式(Ⅱa)肟還原得到式(Ⅱb)化合物，例如，通過在通常條件下如在鋁上二氯化汞的作用制備的鋁汞齊，使該反應在一種溶劑如四氫呋喃或甲苯中，優選在接近50℃的溫度下進行;
-根據本領域的已知方法，例如在一種堿如吡啶及三乙胺存在下，可以實現將式(Ⅱc)的產物，其中N優選代表一個氯原子，但也可以代表一個溴原子，加到所得式(Ⅱb)的胺上，該反應優選在大約0℃的溫度下進行;
-為了得到式(Ⅱf)的產物，將式(Ⅱe)的亞硫衍生物加到式(Ⅱd)的酰胺上，該反應通過在一種溶劑如一種醇如乙醇或甲醇中加溶式(Ⅱd)的酰胺，然后再連續加入一種堿如三乙胺和式(Ⅱe)化合物，并且優選在攪拌和室溫下進行，
-在一種溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷及氯仿中可以實現將所得式Ⅱf化合物的環合反應轉化為式(Ⅱ)產物，該反應可以在預先溶在二氯甲烷中的五氯化磷(PCl5)的存在下在大約-78℃溫度下在一種堿如吡啶或二甲基氨基吡啶的存在下進行，該反應可以在攪拌和室溫下進行。
這樣得到的式(Ⅱ)產物可以經過一個或多個上述反應，對于式(Ⅳ)產物這些反應可以在如上所述的相同條件下進行。
式(Ⅱa)化合物可以是肟基氰基乙酸乙酯，例如，從LANCASTER參考8930，該產品為商品形式。
式(Ⅲ)的起始化合物可以是商品或根據本領域已知方法制備。
某些以上定義的式(Ⅲ)產物的制備方法，可以包括式(Ⅲa)化合物
可發現它是例如從JANSSEN出售的產品形式的磺代苯甲酸甲酯)，經式(Ⅲ)化合物作用
(可發現它是例如FLUKA出售的商品形式的磺代甲苯)，為了得到式(Ⅲc)化合物
例如該反應可以在粉末狀銅存在下在大約100℃-300℃溫度下進行，如果需要，可以通過本領域人們已知的標準方法或如上所述方法，例如酸或堿水解，酯化羧基從烷基中釋放出烷基，它可以用本領域人們已知的標準方法經過在甲基上進行溴化反應，(例如通過正-溴琥珀酰亞胺在四氯化碳中的作用)。
制備式(Ⅲ)化合物的例子在文獻中有敘述，特別是在專利U.S.4，880，804中給出的例子或在Chemistry and Industry 7 Septemper 1987 HOWARD和COLQUHOUN pp.612-617中的例子。
最后，本發明的一個主題是其中R1′不代表甲基的式(Ⅱ)化合物，它是新的工業產物，特別是制備式(Ⅰ)產物所需的中間產物。
下列實施例說明本發明，但無論如何并不限制它。
制備12-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A氨基氰基乙酸乙酯將4g鋁的40cm3的50%氯化汞的水溶液攪拌2分鐘，然后傾析，用水(用30cm3兩次)洗，接著用四氫呋喃洗。加入150cm3四氫呋喃，然后在3分鐘內加入10g氰基-(肟基)-乙酸乙酯的60cm3的四氫呋喃溶液。溫度保持在60℃以下47℃以上。攪拌15分鐘后過濾反應介質，并用四氫呋喃洗滌不溶部分。在減壓下蒸除濾液，得到7g所需產物，留作下面步驟使用。
步驟B氰基-〔(1-氧代-戊基-氨基〕-乙酸乙酯將4.23cm3吡啶，6.31cm3戊酰氯在30分鐘內在0℃時加到攪拌著的6.71g上面步驟得到的產物的100cm3二氯甲烷溶液中，保持溫度在6℃以下。減壓下蒸發混合物至干，用甲苯帶走過量的吡啶并將殘余物溶在200cm3二氯甲烷中，用水洗兩次，然后再真空蒸發。成糊后從異丙醚中得到殘余物，收集所需產物8.4g，M.P.＝88℃。
步驟C3-氨基-3-(乙硫基)-2-〔(1-氧代-戊基)-氨基〕-丙酸乙酯將0.76cm3三乙胺和8cm3乙二醇加到11.6g在步驟B得到的產物的250cm3的乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌4-5天，同時每天加入8cm3乙硫醇直到不再有起始產物。減壓蒸發至干后，將殘余物在乙醚中成糊，并且得到10.8g所需產物，M.P.＝110℃。從成糊母液中收集第二位數量的所需產物1.2g。
步驟D2-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將1.96g二甲氨基吡啶的10cm3二氯甲烷溶液，2g步驟C所得產物的20cm3二氯甲烷溶液依次加到3.035g五氯化磷的50cm3二氯甲烷溶液中，并冷卻至-78℃。將反應物在室溫下攪拌16小時，然后倒入200cm3碳酸氫鈉溶液中，攪拌1小時，并用二氯甲烷萃取;用飽和的氯化鈉水液洗滌萃取液，干燥，過濾并減壓蒸發至干。得到2.6g殘余物，將殘余物在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))。得到1.24g所需產物。元素分析C12H20N2O2S＝256.355C H N S%計算值 56.30 7.86 10.94 12.52%實測值 56.20 7.90 10.70 12.40NMR譜 250 MHz ppm CDCl3CH3-CH20.93(t)CO2-CH2-CH31.37(t)S-CH2-CH31.39(t)
大約1.37(m)-1.71(m)
2.73(m)S-CH2-CH33.19(q)CO2-CH2-CH34.35(q)流動質子 10.0制備22-丁基-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A3-氨基-2-〔(1-氧代-戊基)-氨基〕-3-(苯基硫代)-丙酸乙酯操作如制備1的步驟C方式進行，起始原料用3g制備1的步驟B中得到的產物，用2.9cm3苯硫酚，16小時后，另外加入1.45cm3苯硫酚，攪拌48小時，得到3.92g所需產物，在異丙醚中成糊后分離，M.P.＝115℃。
元素分析C16H22N2O3S＝322.34C H N S%計算值 59.60 6.88 8.69 9.94%實測值 59.50 7.00 8.60 9.80步驟B2-丁基-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如制備1中步驟D的方式進行，起始原料用322mg上面步驟A得到的產物。在硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))之后，得到210mg所需產物。M.P.＝74℃元素分析C16H20N2O2S＝304.41C H N S%計算值 63.13 6.62 9.20 10.53%實測值 62.70 6.60 9.10 10.30制備34-(乙基硫)-2-甲基-1H-咪唑-甲醇將11.64cm3的1.2M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液在10分鐘內在-70℃時加到1g4-(乙硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(如在制備1步驟B中用乙酰氯代替戊酰氯得到)的100cm3二氯甲烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后通過加入1cm3水進行水解。攪拌15分鐘之后，過濾，用20cm3二氯甲烷洗滌不溶部分，接著用20cm3二氯甲烷-甲醇混合物(9-1)洗滌5次。干燥后，將濾液在減壓下干燥。將殘余物(760mg)在7.6cm3二氯甲烷中成糊，得到614mg所需產物。
M.P.＝153℃IR光譜不存在＞C＝0OH/NH復合區吸收雜芳族化合物1582cm-1-1524cm-1制備42-丁基-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-甲醇操作如制備3方式進行，用500mg制備1中得到的產物，在這個方法中得到320mg所需產物。M.P.＝128/130℃。
NMR譜DMSOCH3-(CH2)30.91(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)-1.68(m)S-CH2-CH31.18(t)S-CH2-CH33.09(m)
實施例14′-〔〔5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯將制備3中得到的300mg產物的3cm3二甲基甲酰胺溶液加到95mg甲基鈉與5cm3二甲基甲酰胺的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入1.19g4′-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯的5cm3二甲基甲酰胺溶液，室溫下攪拌1小時，將混合物倒入100cm3水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥并減壓蒸發至干。將殘余物(1.5g)在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(5-4-1))。得到390g所需產物M.P.＝150℃，和165mg實施例3的產物。
元素分析C16H20N2O2S＝304.41C H N S%計算值 63.13 6.62 9.20 10.53%實測值 62.70 6.60 9.10 10.30NMR譜 CDCl3250 MHzS-CH2-CH31.14(t)S-CH2-CH32.42(q)CH2-OH 4.74(s)
2.37(s)N-CH2-C6H45.28(s)CO2-CH33.63(s)芳族化合物 7.03-7.84實施例24′-〔〔5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸將在實施例1中得到的300mg產物與15cm3乙醇和0.75cm32N氫氧化鈉溶液在回流下攪拌7小時。將混合物冷卻，然后通過加入0.75cm32N鹽酸進行中和，接著減壓蒸發至干。再與2cm3水一起攪拌15分鐘，接著分離，得到255mg產物，將其中的100mg從含有0.5cm3水的10cm3異丙醇中重結晶，得到80g所需產物。M.P.＝205℃。
元素分析C21H22N2O3S＝382.49C H N S%計算值 65.94 5.79 7.32 8.38%實測值 66.10 5.80 7.20 8.20NMR譜DMSO 250 MHz
2.28(s)CH2-OH 4.40(s)CH2-OH 4.77(s)N-CH2-C6H45.30(s)S-CH2-CH31.05(t)S-CH2-CH32.41(q)CO2H 12.70芳族化合物 7.04 to 7.72實施例34′-〔〔4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯通過如實施例1中的色譜法得到所需產物。獲得產物165mg
NMR譜CDCl3250 MHz
2.35(s)S-CH2-CH31.22(t)S-CH2-CH32.81(q)CH2-C6H45.26(s)CH2-OH 4.64(s)CO2CH33.64(s)芳族化合物 7.02 to 7.84實施例44′-〔〔4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2方式進行，用實施例3中得到的170mg產物作作起始原料。在乙酸乙酯中成糊后分離，得到70mg所需產物。
M.P.＝250℃。
元素分析C21H22N2O3S＝382.49C H N S%計算值 65.94 5.79 7.32 8.38%實測值 62.40 5.40 6.70 7.80
NMR譜 DMSO 300 MHz
2.19(s)S-CH2-CH32.70(q)S-CH2-CH31.14(t)CH2-OH 4.44(s)CO2-CH35.15(m)-CH2-C6H45.28(s)芳族化合物 7.09-7.70實施例52-丁基-4-(乙硫基)-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將在制備1中得到的257mg產物與340mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯，180mg碳酸鉀和20cm3二甲基甲酰胺在回流下攪拌24小時。用100cm3乙酸乙酯萃取4次，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸發至干。將殘余物(500mg)在硅膠上進行色譜分離(洗脫液精油G-乙酸乙酯(8-2))。得到258mg所需產物。
NMR譜 CDCl3ppmCH3-CH2-CH20.89(t)CO2-CH2-CH31.33(t)S-CH2-CH31.41(t)CH3-CH2
＝C-CH2-CH22.65(t)S-CH2-CH33.21(q)CO2-CH2-CH34.27(q)N-CH2-C6H45.56(s)實施例62-丁基-1-〔〔2′-羧基-1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用250mg實施例5中得到的產物。得到180mg產物，將其從10cm3丙酮中重結晶。收集得到88mg所需產物。M.P.＝196℃。
元素分析C24H26N2O4S＝438.55C H N S%計算值 65.73 5.97 6.39 7.31%實測值 65.50 6.0 6.20 7.30
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-CH2-CH20.82(t)CH3-CH2-CH2-CH21.30-1.55(m)
2.62S-CH2-CH31.30(t)S-CH2-CH33.07(q)N-CH2-C6H45.59(s)芳族化合物H′s 7.04-7.71實施例72-丁基-1-〔〔2′-〔(1，1-二甲基-乙氧基)-羰基〕-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例5的方式進行，起始原料用200mg制備1中得到的產物，用405mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-羧酸叔丁酯。硅膠色譜分離(洗脫液精油G-二氯甲烷-乙酸乙酯(50-45-5)后，得到325mg所需產物。
NMR譜CDCl3ppm
實施例82-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸將在實施例7中得到的325mg產物與3cm3二氯甲烷和1.1cm3三氟乙酸一起攪拌2小時。將混合物蒸發至干，用5cm3甲苯傾析3次，得到183mg粗產物。M.P.＝156℃。
通過將上述粗產品溶在2cm3熱二氯甲烷中并加入2cm3異丙醚重結晶之后，得到120mg所需產品。M.P.＝156℃元素分析C26H30N2O4S＝466.6C H N S%計算值 66.93 6.48 6.0 6.87%實測值 66.50 6.4 5.8 6.80NMR譜 CDCl3CH3-CH20.83(t)CH3-(CH2)2- 大約 1.30 隱蔽的，1.57(m)
2.66(t)2-CH3-CH21.21(t)CO2Et and S-Et 1.31(t)S-CH23.10(q)CO2-CH2-CH34.17(q)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 7.03-7.71實施例92-丁基-4-(乙硫基)-1-〔〔(4-甲氧羰基)-苯基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將分散在4cm3二甲基甲酰胺中的20.6mg50%氫化鈉的油和在制備1中得到的100mg產物的1cm3二甲基甲酰胺溶液一起攪拌30分鐘。然后加入107.1mg4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯。將該介體在回流下攪拌5小時，倒入水中，用乙酸乙酯萃取;洗滌萃取液，干燥并減壓蒸發至干。得到177mg所需產物。
NMR譜 CDCl3CH3-(CH2)3- 0.86(t)
CH3-CH2-CH2-CH21.63(m)
2.59(t)S-CH2-CH33.21(q)S-CH2-CH31.41(t)COO-CH33.90(s)COO-CH2-CH34.24(q)
5.56(s)7.04(d)
7.97(d)實施例102-丁基-1-〔(4-羧基-苯基)-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例9中得到的117mg產物。得到60mg粗產物，將其從丙酮中重結晶，在這個方法中收集到35mg所需產物。M.P.＝168℃。
元素分析C18H22N2O4S＝362.45C H N S%計算值 59.65 6.12 7.73 8.84%實測值 59.70 6.3 7.5 8.80NMR譜 DMSOCH3-(CH2)30.79(t)
2.59(t)S-CH2-CH31.3(t)S-CH2-CH33.08(q)N-CH3-C6H45.62(s)H3，H57.09(d，l)H2，H67.09(d，l)實施例114′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯操作如實施例1的方式進行，起始原料用在制備4中得到的2.35g產物，3.99g4′-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯。得到6.3g產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(5-5))。得到609mg所需產物和2.48g相應實施例13中的產物。
NMR譜CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(t)
S-CH2-CH31.22(t)，1.83(q)CH2-OH 4.62(s)CO2-CH33.63(s)CH2-C6H45.27(s)芳族化合物 7.01-7.84實施例124′-〔〔2-丁基-5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例11中得到的200mg產物。得到176mg，將其從含有0.5cm3水的2.1cm3異丙醇中重結晶。收集到154mg所需產物。M.P.＝208℃元素分析C24H28N2O3S＝424.54C H N S%計算值 67.9 6.65 6.6 7.55%實測值 67.9 6.5 6.5 7.50
NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.83(t)CH3-(CH2)2-CH21.29(m)1.57(m)S-CH2-CH31.03(t)S-CH22.42(q)CH3-(CH2)2-CH22.58(m)N-CH2-C6H45.32(s)-CH2-OH 4.41(s，l)流動 1H 4.81(m)芳族化合物 7.01-7.71實施例134′-〔〔2-丁基-5-(乙硫基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯在實施例11色譜分離期間得到產物。
得到2.48g所需產物。M.P.＝110℃。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(m)CH3-(CH2)2-CH21.35(m)1.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)
5.30(s)-CH2-OH 4.76(s)S-CH2-CH31.12(t)2.40(q)CO2-CH33.63(s)芳族化合物 7.00 to 7.83實施例144′-〔〔2-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例13中得到的163mg產物。得到130mg產物，將其從1.5cm3異丙醇和0.5cm3的水中重結晶。收集到26mg所需產物。M.P.＝160℃元素分析C24H28N2O3S＝424.57C H N S%計算值 67.89 6.64 6.59 7.55%實測值 66.8 6.7 6.5 7.80
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.27(m)1.52(m)CH3-(CH2)2-CH22.50(隱蔽的)N-CH2-C6H45.27(s，l)S-CH2-CH31.14(t)-2.70(q)-CH2-OH 4.44(s，l)流動 1H 5.20(m，寬)芳族化合物 7.02-7.60實施例152-丁基-4-(乙基亞磺酰基)-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將500mg在實施例5中得到的產物與5cm3二氯甲烷和215mgβ-氯過苯甲酸在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入50cm3水中，用50cm3二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液，過濾并減壓蒸干。將殘余物(675mg)在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(6-4))。得到400mg所需產物。
IR光譜 CHCl3S＝0 1038cm-1＞＝0 1716cm-1NMR譜CDCl3250 MHz
實施例162-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例15中得到的0.2g產物。得到154mg產物，將其從異丙醇-水混合物(3-7)中重結晶。收集到100mg所需產物。M.R.＝186℃。
NMR譜DMSO 250 MHz
實施例172-丁基-4-(乙磺?；?-1-〔〔(2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用在實施例15中得到的220mg產物，120mgβ-氯過苯甲酸。得到400mg粗產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))。得到209g所需產物。
IR光譜SO21324cm-11136cm-1NMR譜 CDCl3250 MHz
實施例182-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(乙磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例17中得到的304mg產物。得到210mg產物，將其從2cm3異丙醇和6cm3水的混合物中重結晶。收集到111mg所需產物。M.P.＝192℃元素分析C24H26N2O6S＝470.26C H N S%計算值 61.29 5.52 5.95 6.80%實測值 61.4 5.6 5.8 6.80
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.82(t)CH3-CH2-(CH2)21.27(m)CH3-CH2-CH2-CH21.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(t)S-CH2-CH31.20(t)N-CH2-C6H45.55(s，l)芳族化合物 7.10-7.72實施例192-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例5的方式進行，起始原料用在制備2中得到的165mg產物。得到410mg產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到163mg所需產物和102mg實施例23的產物。
CH3-(CH2)2-CH20.86(t)CH3-CH2-(CH2)21.33(m)CH3-CH2-CH2-CH21.62(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(t)CO2Et 1.27(t) 4.25(q)CO2Me 3.62(s)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 7.03-7.82實施例202-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例19中得到的122mg產物。得到101mg產物，將其從2cm3的異丙醇和0.4cm3水中重結晶。收集到86mg所需產物。M.P.＝155℃。
元素分析C28H26N2O4S＝486.59C H N S%計算值 69.12 5.39 5.76 6.59%實測值 69.4 5.4 5.6 6.60實施例212-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例5的方式進行，起始原料用0.6g2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如制備1中步驟C和D所述，用甲硫醇代替乙硫醇)，用907mg4′-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯。硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(97-3))后，得到0.8g所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.83(t)CH3-CH2-(CH2)21.38(m)CH3-CH2-CH2-CH21.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(t)S-CH32.61(s)CO2Et 1.3(t) 4.28(q)CO2Me 3.62(s)N-CH2-C6H45.57(s)芳族化合物 7.03 to 7.82
實施例222-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例21中得到的505mg產物。得到395mg產物，將其從12cm3異丙醇和8cm3水的混合物中重結晶。收集到305mg所需產物。M.P.＝220℃。
元素分析C23H24N2O4S＝424.52C H N S%計算值 65.11 5.70 6.60 7.55%實測值 65.3 5.9 6.4 7.40NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.23-1.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(t)S-CH32.46(s)N-CH2-C6H45.6(s)芳族化合物 7.04 to 7.70流動 1H 12.74(s)實施例232-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-4-羧基乙酯操作如實施例19的方式進行，色譜分離后收集到102mg所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.87(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.63(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.65(m)CH3-(CH2)2-CH22.68(m)CO2Et 1.33(t)4.39(q)CO2CH33.62(s)N-CH2-C6H45.26(s)芳族化合物 7.05 to 7.84實施例242-丁基-1-〔〔2′-羧基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-4-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例23中得到的160mg產物。得到146mg產物將其從3cm3異丙醇和0.6cm3水的混合物中重結晶。收集到113mg所需產物。M.P.＝214℃元素分析C28H26N2O4S＝486.59C H N S%計算值 69.12 5.39 5.76 6.59%實測值 69.3 5.5 5.6 6.50
NMR譜 DMSO 300 MHzCH3-(CH2)3- 0.82(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.28(m)CH3-(CH2)-CH2-CH2- 1.55(m)CH3-(CH2)2-CH22.64(m)N-CH2-C6H45.31(s，l)芳族化合物 6.96 to 7.71實施例252-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例17的方式進行，起始原料用在實施例19中得到的264mg產物。硅膠色譜分離(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))后得到176mg所需產物。
IR光譜CHCl3C＝O 1719 cm-1
NMR譜 CDCl3300 MHzCH3-(CH2)3- 0.86(t)CH3-CH2-(CH2)3- 1.31(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.62(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(m)CO2Et 1.31-4.33(q)CO2Me 3.61(s)N-CH2-C6H45.42(s)芳族化合物 7.04 to 8.08實施例262-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例25中得到的150mg產物。從異丙醇水溶液中重結晶后，得到110mg所需產物。M.P.＝140℃元素分析C28H26N2O6S＝518.59C H N S%計算值 64.85 5.05 5.40 6.18%實測值 64.3 5.1 5.3 6.00NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.78(t)CH3-CH2-(CH2)2- 1.23(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.45(m)CH3-(CH2)2-CH22.58(m)N-CH2-C6H45.44(s)芳族化合物 7.10-7.95
實施例272-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用在實施例19中得到的264mg產物，用101mgβ-氯過苯甲酸。色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到160mg所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)3- 0.84(t)CH2-CH2-(CH2)2- 1.27(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.60(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(m)CO2Et 1.37(t)-4.36(q)CO2Me 3.62(s)芳族化合物 6.98 to 7.83實施例282-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例27中得到的138mg產物。從異丙醇水溶液重結晶后，得到106mg所需產物。M.P.＝195℃。
元素分析C28H26N2O5S＝502.59C H N S%計算值 66.91 5.21 5.57 6.37%實測值 66.4 5.1 5.5 6.20
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.75(t)CH2-CH2-(CH2)2- 1.19(m)CH3-CH2-CH2-CH2- 1.43(m)CH3-(CH2)2-CH22.59(m)N-CH2-C6H45.65(A，B系統)芳族化合物 7.05 to 7.70實施例292-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-5-〔苯磺?；?-1H-咪唑-4-羧酸乙酯操作如實施例25的方式進行，起始原料用在實施例23中得到的264mg產物，用242mg85%β-氯過苯甲酸。硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))后，得到216mg所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH2-(CH2)3- 0.87(t)CH3-CH2-(CH2)- 1.34(m)CH3-CH2-CH2-CH21.66(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(m)N-CH2-C6H45.63(s)CO2CH33.66(s)CO2Et 1.42(t) 4.46(q)芳香的H′s 6.88 to 7.87
實施例302-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-5-(苯磺?；?-1H-咪唑-4-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例29中得到的190mg產物。得到160mg產物，將其從甲醇水溶液中重結晶，收集得到135mg所需產物。M.P.＝155℃。
元素分析 C28H26N2O6S＝518.59C H N S%計算值 64.85 5.05 5.40 6.18%實測值 65.0 5.1 5.4 6.10
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)3- 0.78(t)CH3-(CH2)2-CH21.24-1.51(m)CH3-(CH2)2-CH22.56(m)N-CH2-C6H45.58(s)芳族化合物 6.82 to 7.89除了上面實施例中所描述的產物(用來說明本發明但無論如何沒有限制它)之外，各基團如下的相應的式(Ⅰ)產物也構成了本發明范圍內可得到的產物，其中-R1代表一個丁基，-r代表一個被在苯基鄰位不是連在CH2基的游離的或酯化羧基或一個四唑基取代的聯苯基，-及R2和R3，相同或不同，選自下列基團巰基，甲硫基，丙硫基，丁硫基，烯丙基硫代，氟甲硫基，三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，3，3，3-三氟丙硫基，乙烯基硫代，2-氟乙硫基，苯基硫代，芐基硫代，4-羥基芐基硫代，4-(三氟甲基)-芐基硫代，2-吡啶基硫代，(2-吡啶基)-甲硫基，(4-甲基-1-哌嗪基)-甲硫基，2-(4-嗎啉代)-乙硫基，2-〔4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-乙硫基，2-(芐氧基)-乙硫基，2-甲氧基乙硫基，氨基甲硫基，2-氨基乙硫基(甲氨基)甲硫基，(二乙氨基)甲硫基，羥基甲硫基，2-羥基乙硫基，羧基甲硫基，(乙氧羰基)甲硫基，(叔-丁氧羰基)甲硫基，2-羧基乙硫基，甲基亞磺酰基，乙基亞磺?；?，丙基亞磺酰基，丁基亞磺?；?，苯基亞磺?；?，甲磺酰基，乙磺?；?，氯磺酰基，苯磺?；?，氨基磺酰基，氟甲磺?；?，2-(三甲基甲硅烷基)-乙磺?；?，2-氟-乙磺?；然?，乙氧羰基，羧甲基，羥甲基，乙酸基甲基，N-甲苯磺?；谆?sulphonimidoyl或N-甲苯磺酰基苯基sulphonimidoyl。
實施例314′-〔〔2-丁基-5-(乙基亞磺?；?4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用在實施例13中得的500mg產物的7.5cm3二氯甲烷和239mgβ-氯過苯甲酸。得到287mg所需產物。
NMR譜CDCl3CH2-OH 4.78(s)
CH2-(CH2)2-CH30.93(t)CH2-(CH2)2-CH31.40(m) 1.74(m)CH2-(CH2)2-CH32.70(t)N-CH2-C6H45.23(d，J＝16.5) 5.46(d，J＝16.5)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.05 to 7.87實施例324′-〔〔2-丁基-5-(乙基亞磺酰基)-4-羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例31中得到的287mg產物。得到170mg所希產物，M.P.＝240℃。
元素分析C24H28N2O4S＝440.27C H N S%計算值 65.40 6.40 6.36 7.26%%實測值 65.5 6.4 6.5 7.40NMR譜 DMSO 250 MHzCH2-CH 4.49
N-CH2-C6H45.54(m)CH2-(CH2)2-CH30.84(t)CH2-(CH2)2-CH31.3(m) 1.57(m)CH2-(CH2)2-CH32.65(t)芳族化合物 7.12 to 7.74實施例334′-〔〔2-丁基-5-(乙磺?；?-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用在實施例13中得到的500mg產物的5cm3的二氯甲烷和474mgβ-氯過苯甲酸。得到328mg所希產物。
NMR譜 CDCl3CH2-OH 4.79(s)
CH2-(CH2)2-CH30.94(t)CH2-(CH2)2-CH31.42(m) 1.78(m)CH2-(CH2)2-CH32.75(t)N-CH2-C6H45.49(s)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.04 to 7.85實施例344′-〔〔2-丁基-5-(乙磺?；?-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例33中得到的300mg產物，得到160mg所希產物。M.P.＝210℃。
元素分析C24H28N2O5S＝456.27C H N S%計算值 63.17 6.18 6.13 7.20%%實測值 63.5 6.2 6.2 7.0
NMR譜 DMSO 250 MHzCH2-OH 4.61(s)
N-CH2-C6H45.53(s)CH2-(CH2)2-CH30.85(t)CH2-(CH2)2-CH31.31(m)-1.60(m)CH2-(CH2)2-CH32.74(t)CO2-CH33.67(s)芳族化合物 7.09～7.74實施例352-丁基-4-(甲磺?；?-1-〔〔2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用244mg實施例21中得到的產物和222mgβ-氯過苯甲酸。得到480mg粗產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))，得到300mg所需產物。
IR光譜SO21318 cm-1-1157 cm-1NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)-1.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.70(m)
1.37(t)和4.37(q)SO2-CH3- 3.34(s)N-CH2-C6H45.54(s)CO2ME 3.64(m)芳族化合物 7.06 to 7.85實施例362-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用在實施例35中得到的217mg產物。得到210mg產物，將其從異丙醇和水(80-20)的混合物中重結晶。收集到150mg所需產物。M.P.＝196℃。
元素分析C24H26N2O6S＝470.26C H N S%計算值 60.5 5.25 6.13 7.00%%實測值 60.8 5.3 6.1 6.90
NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.83(t)CH3-(CH2)2-CH21.29(m)1.55(m)CH3-(CH2)2-CH22.66(t)
1.20(t)N-CH2-C6H45.58(s)7.10-7.72實施例374-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1-〔〔2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如實施例5的方式進行，起始原料用如在下面制備中得到的6.49g4-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和7.56g溴衍生物。硅膠色譜分離(洗脫液二氯乙烷-丙酮(98-2))后得到10.31g所希產物。
NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.89(t)CH3-(CH2)2-CH21.33(m) 1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)CO-CH3(imidazole) 2.08(s)CO2-CH2-CH31.33(t)CO2-CH2-CH34.27(q)S-CH2-CH2-O-CO- 3.44(t)S-CH2-CH2-O-CO 4.39(t)CO2-CH3(phenyl) 3.62(s)N-CH2-C6H45.55(s)芳族化合物 7.02 to 7.81
制備在實施例37中所用起始原料4-〔2-(乙酸基)-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A2-(乙酸基)-乙硫基在低于40℃時，將乙酸酐慢慢加到含有55g巰基乙醇和2.2cm310%硫酸的乙酸溶液的混合物中。將混合物加熱至60℃1小時，然后在室溫下放置20小時。加入500cm3乙醚，接著用水洗滌，干燥，蒸發溶劑。在62-64℃(16mmHg)蒸餾殘余物，得到75.78g所希產物。
步驟B3-氨基-3-(2-乙酸基-乙硫基)-2-〔(1-氧-戊基)-氨基〕丙酸乙酯將14g在制備1步驟B中得到的產物溶在300cm3乙醇中，逐滴加入668mg三乙胺，然后再加入9.52g上述步驟A中得到的產物。將整個溶液在室溫下放置5天，在室溫減壓下除去溶劑，將油狀殘余物溶在異丙醚中，在4℃放置至結晶，分離并干燥所得產物。得到13.26g所需產物。M.P.＝84℃。
步驟C4-〔2-(乙酸基)-乙硫基)-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯操作如制備1中步驟D所述方式進行，用13.22g步驟B中所得產物。得到6.55g所希產物。M.P.＝68℃
NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.93(t)CH3-(CH2)2-CH21.39(m) 1.71(m)CH3-(CH2)2-CH22.71(t)CO-CH2-CH31.39(t) 4.35(q)S-CH2-CH2-O-CO- 3.41(m)S-CH2-CH2-O-CO 4.35(m)O-CO-CH32.08(s)NH- 9.62實施例382-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-羥基-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用254.4g實施例37中得到的產物。得到147.4mg粗產物，將其從2cm3異丙醇和1cm3水中重結晶。在這個方法中收集到120.7mg所希產物。
M.P.＝194℃NMR譜CH3-(CH2)2-CH20.89(t)CH3-(CH2)2-CH21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.68(m)CH3-(CH2)2-CH22.71(t)C-S-(CH2)2-O 3.30(m) 3.98(m)CO2Me 5.59(s)N-CH2-C6H45.59(s)芳族化合物 7.03-7.84
實施例394′-〔〔2-丁基-4-(羥甲基)-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯操作如實施例1的方式進行，起始原料用474mg如下面制備中所得產物和610mg溴衍生物，硅膠色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(6-4))后，得到530mg所希產物，4-羥甲基-5-苯基硫代異構體，和225mg相應實施例41中的4-羥甲基-5-苯基硫代異構體的5-羥甲基-4-苯基硫代異構體。
NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.88(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m)1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(t)N-CH2-C6H45.15(s)CH2OH 4.77(s)CO2-CH33.62(s)芳族化合物 6.92 to 7.55(m)7.82(dd)制備2-丁基-4-苯基硫代-1H-咪唑-5-甲醇操作如制備3的方式進行，用609mg制備2中步驟B制備的咪唑和5cm31.2M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液。得到474mg所希產物。M.P.＝145℃實施例404′-〔〔2-丁基-4-(羥甲基)-5-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用508mg實施例39中所得產物(5-苯基硫代異構體)，得到386mg所希產物。M.P.＝220℃NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.82(t)CH3-(CH2)2-CH21.28(m)-1.56(m)CH3-(CH2)2-CH22.60(m)＞N-CH2-C6H45.17(s)CN2-OH 4.44(d，s交換后)CO2-H 12.75(m)芳族化合物 6.90 to 7.72實施例414′-〔〔2-丁基-5-(羥甲基)-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯在實施例39色譜分離期間得到該產物。
得到225mg所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.88(t)CH3-(CH2)2-CH21.35(m)-1.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.65(m)
5.32(s)CH2-OH 4.60(s)CO2-CH33.62(s)芳族化合物 7.00 to 7.55;7.84(dd)
實施例424′-〔〔2-丁基-5-(羥甲基)-4-(苯基硫代)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-聯苯)-2-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用183mg實施例41中得到的產物。得到177mg產物，將其從1.77cm3異丙醇和0.17cm3水中重結晶。收集得到103mg所需產物。M.P.＝215℃。
元素分析C24H28N2O3S＝424.57C H N S%計算值 71.16 5.97 5.92 6.78%實測值 72.2 6.1 5.6 6.5NMR譜DMSO 250 MHzCH3-(CH2)30.80(t)CH3-(CH2)2-CH21.26(m)-1.52(m)CH3-(CH2)2-CH22.54(隱蔽的)N-CH2-C6H45.38(s)-CH2-OH 4.49(d，s交換后)CO2-H 12.75(s，l)芳族化合物 7.10 to 7.75(m)實施例432-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-4-(2-氟-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-〔2-羥基-乙硫基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將10.17g在實施例37中得到的產物溶在50cm3的乙醇中，慢慢加入47cm3碳酸鉀(1M)并在室溫下平穩攪拌3小時。加入1升水，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗有機萃取液，干燥并減壓除去溶劑。硅膠色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-二氯甲烷(15-75))后，得到8.3g所希產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)30.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.34(m) 1.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.64(m)CO2-CH2-CH31.34(t) 4.30(q)S-(CH2)2-O 3.29(m) 4.02(m)CO2-CH33.62(s)N-CH2-C6H45.57(s)芳族化合物 7.04-7.82步驟B2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-氟-乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將二乙氨基硫化物三氟化物的50cm3的二氯甲烷溶液冷卻至-78℃。加入2g步驟A中所得產物的50cm3二氯甲烷。允許其溫度回到室溫，加入1升冰水并用乙酸乙酯萃取。減壓除去溶液，將殘余物在硅膠上進行色譜分離(洗脫液丙酮-二氯甲烷(2-98))。得到1.06g所希產物。M.P.＝79℃。
NMR譜 CDCl3CH3-(CH2)30.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.33(m) 1.67(m)CH3-(CH2)2-CH22.63(m)CO2-CH2-CH31.33(t) 4.27(q)CO2-CH33.62(s)N-CH2-C6H45.55(s)S-CH2- 3.51(dt，J＝18和7)CH2-F 4.70(dt，J＝47和7)芳族化合物 7.03 to 7.82實施例442-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(2-氟乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸將2.25cm32N的氫氧化鈉溶液在室溫下加到450mg在實施例43中得到的產物的10cm3的乙醇中，然后將混合物放置3天。減壓蒸發溶劑，將殘余物溶在水中，加入2.25cm3鹽酸2M/1。過濾形成的沉淀，用水洗滌，減壓干燥，得到380mg所希產物，將其從異丙醇中重結晶。M.P.＝185-186℃元素分析C24H25FN2O4S＝456.54C H F N%計算值 63.14 5.52 4.16 6.13%實測值 63.40 5.60 4.10 6.10
實施例452-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲基亞磺酰基)-1H-咪唑-羧酸乙酯操作如實施例15的方式進行，起始原料用1.55g實施例21中得到的產物，用213mgβ-氯過苯甲酸。得到1.8g粗產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(7-3))。得到1.5g所需產物。
NMR譜 CDCl3250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-(CH2)2-CH21.37(m) 1.75(m)CH3-(CH2)2-CH22.74(t)
2.97(s)-CH2-C6H45.61CO2-CH2-CH31.36(t) 4.35(q)CO2Me 3.64(s)芳族化合物 7.04～7.84實施例462-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(甲亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸操作如實施例2的方式進行，起始原料用380mg在實施例45中得到的產物。得到360mg產物，將其從3cm3異丙醇和1cm3的水的混合物中重結晶。得到300mg所需產物。M.P.＝208℃。
元素分析C23H24N2O5S＝440.52C H N S%計算值 61.7 5.45 6.36 7.26%實測值 63.0 5.5 6.3 7.20NMR譜 DMSO 250 MHzCH3-(CH2)2-CH20.90(t)CH3-CH2-(CH2)21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.70(m)CH3-(CH2)2-CH22.72(m)
3.01(s)N-CH2-C6H45.69(s)芳族化合物 7.05-7.85實施例472-丁基-1-〔〔2′-甲氧羰基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和相應的5-(苯基甲硫基)異構體。
操作如實施例5的方式進行，起始原料用在下面制備中得到的172mg產物。得到34mg產物，將其在硅膠上進行色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到250mg所需產物和30mg相應的5-苯基硫代異構體。
NMR譜 CDCl3300 MHz1-4-(苯基硫代)異構體CH3-(CH2)2-CH20.91(t)CH3-CH2-(CH2)21.36(m)CH3-CH2-CH2-CH21.71(m)CH3-(CH2)2-CH22.67(m)CO2Et 1.29(t) 4.24(q)CO2Me 3.61(s)S-CH2-C6H44.45(d)N-CH2-C5H45.55(s)芳族化合物 7.01-7.822-5-(苯基硫代)異構體CH3-(CH2)2-CH20.87(t)CH3-CH2-(CH2)21.29(m)CH3-CH2-CH2-CH21.54(m)CH3-(CH2)2-CH22.55(m)CO2Et 1.47(t) 4.48(q)CO2Me 3.60(s)S-CH2-C6H44.02(s)N-CH2-C6H44.74(s)芳族化合物 6.83-7.82實施例482-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-4-〔(苯甲基)-硫代〕-1H-咪唑-5-羧酸將214mg在實施例47中得到的產物加入4.28ml乙醇和0.78ml蘇打(2N)中，將混合物進行回流并攪拌3小時。
減壓干燥后，將殘余物溶在5ml水中，通過加入0.78ml 2N鹽酸進行中和，接著攪拌大約15分鐘，分離并用水提浸。
從1ml熱異丙醇與加入到其中0.5ml水中重結晶，放置幾小時后并分離。得到170mg所需產物。M.P.＝190℃。
元素分析C H N S%計算值 69.58 5.64 5.6 6.4%實測值 69.5 5.7 5.7 6.4用NUJOL IR光譜C＝0 1662cm-1共軛的 1610cm-1系統 1574cm-1+芳族化合物 1500cm-1實施例492-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-氰基-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將0.5g2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加到7.5ml二甲基甲酰胺，0.313g碳酸氫鉀和0.616g4-(溴甲基)-(1，1′-聯苯)-2-腈中，并將混合物在室溫下放置大約24小時。
將整個溶液倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中，接著傾析，用2×50ml乙酸乙酯再萃取，用2×100ml水洗滌，干燥，過濾并減壓干燥。
色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(95-5))后，并干燥，得到0.737g所希產物。在氯仿中IR光譜-C＝0 2226cm-1C＝0 1690cm-1芳族化合物 1600-1597-1560-1509-1500cm-1實施例502-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將在實施例49中得到的1g產物加到20ml二甲苯和大約1.3-1.7g氮化三甲錫中。
在溫度為大約115℃放置大約40-48小時后，將混合物干燥，并溶在50ml水中，用3×100ml二氯甲烷萃取，干燥，過濾并再干燥。色譜分離后(洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15))，減壓干燥，得到858mg所希產物。
在氯仿中IR光譜＝C-NH 3410cm-1C＝0 1688cm-1共軛體系 1615-1600-1575cm-1+芳族化合物 1538-1509cm-1實施例512-丁基-4-(甲硫基)-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯苯)-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸將0.9g在實施例50中得到的產物加到9ml乙醇中并加入2.85ml蘇打(2N)。
將整個溶液在回流下放置大約1小時，然后干燥，溶在7ml水中并加入2.85ml2N鹽酸。
過濾混合物，用水洗滌，干燥，溶在23ml熱異丙醇中，趁熱加入25ml水，并將整個溶液在大約0℃時放置大約48小時，接著過濾，用水洗并干燥。
得到716mg所需產物。M.P.＝180℃。
元素分析C H N S%計算值 61.58 5.39 18.73 7.14%實測值 61.7 5.3 18.4 7.1用NUJOL IR光譜
在下表中組成實施例52-113的所述產物相應于下式
其中A、B和C具有如下面表中所述含義，D代表一個值，1，2，3，4，5和6，如1代表-CO2Me，2代表-COOH，3代表-C≡N，4代表
5代表鹽化四唑基及6代表-CO2tBu。
根據上述相同方法已經得到這些產物。M.P.℃表示產物的熔點。

除了這些產品外，還可以特別提到實施例114-143所述方法得到的產物。
在上面實施例中所述產物，特別是通過聯苯基攜帶的，連在一個亞甲基到咪唑基的一個氮原子上的羧基取代基，含有任意鹽化的四唑基或一個-(CH2)m1-(SO)m2-X-R10基，如上定義特別是下面基團-SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH2-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2-SO2-NH-CO-NH-CH2
-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2
特別地，如上所述，根據下列實驗條件，已經制備出下列4個產物。
如上所定義的實施例145的化合物，通過下面的分析結果可以表明其特征IR譜Nujol
1660cm-1共軛 1604cm-1體系 1574cm-1芳族化合物 1520cm-1UV譜(EtOH)對H478.56inflex 225nm ε＝28900inflex 246nm ε＝16500max 282nm ε＝14700在本發明的范圍內可以得到的由上述定義的式(Ⅰ)產物構成的產品中，優選的產品是那些其中R2代表一個ALK基和R3代表一個-S(O)ALK基，以及那些其中R2代表一個亞硫基，特別是-S-ALK，
或一個O-ALK基及R3代表一個-COOH或-CH2OH基，在上述基團中，-ALK基代表一個最多含有4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基并且任意被一個或多個選自鹵原子的基團所取代;羥基;本身被一個或二個最多含有4個碳原子的烷基取代的氨基;本身被任意一個或多個選自最多含有4個碳原子的烷基或烷氧基，鹵原子，氰基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基取代的苯基。
實施例144其藥物組合物相應下列配方制備片劑實施例51的產物 50mg每片總的賦形劑 200mg(具體賦形劑乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)。
藥理學結果1-在血管緊張肽Ⅱ受體上試驗利用從一只活鼠得到的新鮮膜標本。將該組織用一個polytron放在PH為7.4的Tris 50mm緩沖液中，接著通過3次離心研磨15分鐘，將沉積物溶解在PH為7.4的Tris緩沖液中。
將上一次沉積物懸浮在一個培育緩沖液中(Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl2135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，PMSF0.3mM，桿菌肽0.1mM，BSA0.2%)。
將2ml等分試樣部分分成溶血管和Ⅰ125血管緊張肽Ⅱ(每管25，000DPM)并加入被研究的產物，(將產物首先在10-5M試驗三次)。當試驗產物代替聯接著放射性大于50%特定受體時，為了測定抑制聯有特定受體50%放射性的劑量，根據7種劑量范圍將其再試驗。用這個方法測定50%抑制濃度。
通過加入歐洲專利0，253，310中實施例94的產物，在10-5M(三次)測定非特定鍵。將該介體在25℃培育150分鐘，在0℃時放進水浴5分鐘，真空過濾，用PH為7.4Tris緩沖液沖洗，并在閃爍Triton的存在下計算放射性。
用50%抑制濃度(IC50)直接表示結果，即作為研究產物的濃度，用nM表達，必須代替固定在研究受體的50%的特定放射性。
結果實施例的產物 IC50(毫摩爾)28 10.220 17.026 47.022 49.048 5.770 3.674 5.851 1.983 1.392 0.584 0.82-在分離的門靜脈上揭示血管緊張肽Ⅱ的對抗活性當頸脫位后，除下雄性Wistar鼠(大約350g)(IFFA Creclo France)的門靜脈，并在室溫下將其立即放入一個生理學溶液(見下面)中。用一個分離機將1個大約1mm的環放入含有20ml下列生理學溶液的浴中，生理學溶液(組成用nMNaCl 118.3-KCl4.7-MgSO41.2-KH2PO41.2-NaHCO325-葡萄糖11.1-CaCl22.5)，將該介體保持37℃并用氧氣(95%)，二氧化碳(5%)混合物氧化。施加的起始壓力為1g，將該環放置靜止60-90分鐘，為了避免自動濃縮，將戊脈安加到培養浴中(1.10-6M)。
在靜止期結束時，將血管緊張肽Ⅱ(Ciba血管緊張肽)3.10-8M加到培育浴中并與標本接觸1分鐘。每30分鐘重復這種操作，在介于血管緊張肽二個刺激之間洗該組織3或4次。在一個血管緊張肽新的刺激之前，將所研究的化合物引入到該浴中15分鐘。利用增加所研究產物的濃度并計算所研究產物的IC50(響應血管緊張肽產生的50%抑制的劑量)，用毫摩爾表達。
結果實施例的產品 IC50(毫摩爾)20 522 814 106 1348 0.970 0.5674 251 0.1483 0.213-在ademedullated鼠中的試驗血管緊張肽Ⅱ的對抗活性通過腹膜內注射戊巴妥鈉(60mg/kg)使雄性Sprague-Dawley鼠(250-350g)麻醉。利用引入動物的頸動脈肝素化導管(PE50)記錄舒張動脈壓，并利用一個Gould壓力傳感器連接一個壓力計數器(Gould，Pressme Processor)。
為了允許注射所研究的分子，將一個導管引入到動物的右頸靜脈中。
將動物放在助呼吸條件下。切下肺與胃神經的兩側部分，然后將鼠clemedulled。
穩定適當的時間后，用下列方法進行分子力-力血管緊張肽Ⅱ(CIBA血管緊張肽)對抗性研究1-每隔15分鐘連續注射3次血管緊張肽Ⅱ(0.75mg/kg)允許再生和穩定所得到壓力響應。
2-服用血管緊張肽Ⅱ保持時間間隔15分鐘時，在血管緊張肽Ⅱ之前5分鐘注射該分子(0.01-10mg/kg)。用在其自身服用血管緊張肽Ⅱ的壓力效應的百分比表達在拮抗劑的存在下血管緊張肽Ⅱ的壓力效應。測定抑制50%研究效應的劑量。
每個動物被認為是其自身控制。
結果實施例的產物 IC50(mg/kg)16 0.2922 0.4714 0.7818 0.7970 0.3374 0.3451 0.05483 0.02292 0.08106 0.0權利要求
1.制備式(IB)產物的方法
其中R1代表烷基，(鏈)烯基，炔基，或烷硫基，這些基團可以是直鏈或支鏈，含有至多10個碳原子，或含有3-7個碳原子的環烷基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同選自鹵原子和下列基的取代基任意取代，這些基團為羥基，含有至多6個碳原子的烷氧基，烷硫基，?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，含3-7個碳原子的環烷基，被一個或多個相同或不同的選自鹵原子或下列基團任意取代的芳基，這些取代基包括羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子烷基任意取代的氨基，被一個或多個選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的苯基，這些基團為羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，R2B和R3B相同或不相同，選自a)氫原子，下列基團巰基，甲?；；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，-PO3(R)2，其中R代表鹵原子，烷基或芳基，被一個或兩個選自于由下述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團，含至多4個碳原子的烷基和炔基任意取代的氨基或氨基甲酰基。b)基團R4B；-S(O)nR4B；
其中n代表0，1或2，X1代表由一個或多個相同或不相同選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的芳基，這些基團為羥基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個或多個選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的苯基，這些基團包括羥基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基，和B4B可以是-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基團，其中m1代表0-4的整數，m2代表0-2的整數，優選為2，以及當m1不為0X-R10代表由一個或兩個含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，或m1為任何值，X代表一單鍵或基團-NH-，-NH-CO-和-NH-CO-NH-，R10代表烷基，鏈烯基或芳基，這些基團可被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代，這些基團包括羥基，含至多6個碳原子的烷氧基，烷硫基，酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，含至多3-7個碳原子的環烷基以及被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和下列基團的取代基任意取代的芳基，這些基團為羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基以及被一個或多個選自于鹵原子、羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基等取代基任意取代的苯基，或R4B代表氫原子，或選自烷基，鏈烯基，炔基，每個基團可以是直鏈的或支鏈的，含有至多6個碳原子，可被一個或多個選自硫，氧或氮原子的原子任意阻斷?；騌4B代表被一個或兩個含至多6個碳原子相同或不同的烷基任意取代的氨基，含3-6個碳原子的環烷基或芳香基團，烷基烯基，被一個或多個相同的或不同的選自下列基團的取代基任意取代的環烷基和芳基，可選擇的這些基團為鹵原子，羥基，鹵代烷基，烷硫基，鏈烯硫基，炔硫基，巰基，酰基硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基，硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團，其中R5代表一個或至多含4個碳原子的烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中，如適宜，烷基、鏈烯基和烷氧基含至多6個碳原子，芳基可被一個或多個相同或不同選自下述基團任意取代，可選擇的基團為鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，?；Ｑ趸?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個或多個選自于鹵原子和下述基團的取代基任意取代的苯基，可選擇的基團包括羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基。含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，甲?；Ｑ趸?，和-SO3H基團，和
或R8和R9相同或不同，選自氫原子，氨基酸，含至多6個碳原子，可任意被一個或多個選自鹵原子，羥原子或至多6個碳原子的烷氧基等取代基取代的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基和烯基含至多6個碳原子，這些芳基，芳烷基和芳烯基中構成或含有的芳基代表含5，6或7節環的單環基團或由含8-14節環的稠環組成的基團，這些基團含有任意的一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個或多個選自下列基團的取代基取代，這些基團為鹵原子，羥基，硝基，含有至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和酰基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羥基，四唑基，芳基和芳基烷基，后兩者可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代。-(CH2)m1-X-R10基團，其定義如上，或，R6和R7或R8和R9與氮原子連接各自形成含5，6或7節環的單環基團或由8-14節稠環組成的基團，這些相同或不同的基團可任意含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的其它雜原子，可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；灰粋€或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩個取代基可被一個或多個選自鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基任意取代?；騌8和R9相同或不同，代表一個酰基或R8或R9之一代表氨基甲酰基，烷氧基羰基或芐氧羰基，或R8和R9與氮原子相連接，共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基，c)-S-S-R4B′基團，其中R4B′除了氨基和烷氧基外，代表的意義與R4B相同，可理解為至少R2B和R3B之一代表-OR4B基團或下列基團之一-S(O)nR4B；
或-S-S-R4B′已知R2B和R3B不同時代表-S-S-R4B′基團m代表0，1或2，YB代表-Y1B-B-Y2B基團，其中Y1B代表5，6或7節單環芳基或由8到10節稠環組成，這些基團可任意含有一個或多個選自氧原子，氮原子和硫原子的雜原子，可被一個或多個選自R2B和R3B代表的基團任意取代，B代表Y1B和Y2B之間的單鍵，或下列二價基團之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，p代表1，2或3，Y2B代表無論B的含義如何，Y2B相同或不同，與Y1B定義的含義都一致或，如B代表單鍵，氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，所述的式(IB)產物是所有可能的外消旋體，對映和非對映體形式，還有其與無機酸和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。特征是式(Ⅱ)化合物
(其中R1′，R2B′和R3B′分別具有權利要求1對R1，R2B和R3B指定的含義，而且其中任意的反應官能團可被保護基團任意保護，)與式(Ⅲ)化合物反應Z-(CH2)m-YB′ (Ⅲ)(其中Z代表鹵原子或磺酰基，YB′具有權利要求1對YB指定的含義，而且其中的任意反應官能團可被保護基任意保護)，以得到式(N，產物，)
其中R1′，R2B′，R3B′和RB′具有上述指示含義，如需要和適宜，式(Ⅳ)產物可通過一些步驟進行一種或多種下列反應a)對反應官能團進行保護的保護基的消去反應，b)由無機或有機酸或堿進行的以獲得相應鹽的成鹽反應，c)酸官能團的酯化反應，d)酯官能團成酸官能團的皂化反應，e)氰官能團成酸官能團的轉化反應，f)酸官能團成醇官能團的還原反應，g)烷氧基官能團成羥基的轉化反應，h)烷硫基或芳硫基成相應的亞砜或砜的氧化反應，i)亞砜或砜官能團變成對應的磺酰亞胺(Sulphoximine)的轉化反應，j)醇官能團變成醛或酸官能團的氧化反應，k)腈官能團變為四唑的轉化反應，l)外消旋形式變為解析形式的拆分反應，m)甲酰基變為氨基甲?；霓D化反應，n)氨基甲酰基變成腈基的轉化反應，因而所述的式(IB)產物可得到其所有可能的外消旋體，對映體和非對映體形式。
2.根據權利要求1制備對應于式(Ⅰ)的式(ⅠB)產物的方法
其中R1代表烷基，鏈烯基，炔基，烷硫基，上述每個基團可是直鏈或支鏈的，含至多10個碳原子，或者含3-7個碳原子的環烷基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基包括鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷氧基，烷硫基，?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，3到7個碳原子的環烷基和被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代的芳基，這些取代基為鹵原子，羥基，含至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；?，酰基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和由一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，R2和R3，相同或不同，選自a)氫原子，下列基團巰基，甲?；；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，硝基，氰基，或-PO3(R)2，其中R代表氫原子，烷基或芳基，b)基團R4;-S(O)n-R4;b)基團R4;-S(O)n-R4;
和-OR4其中n代表0，1或2X1代表被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代的芳基，這些基團為鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲?；?，?；?，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代的苯基，R4代表氫原子，含至多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，烯基，炔基或?；?，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，3到6個碳原子的環烷基或芳基，上述的烷基，鏈烯基，環烷基和芳基可被一個或多個相同或不同的選自于下列基團的取代基任意取代，這些取代基為鹵原子羥基，鹵代烷基，烷硫基，巰基，酰基硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，氰基，疊氮基硝基，-O-Si(R5)3或-Si(R5)3基團，其中R5代表至多4個碳原子的烷基;芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中如合適，烷基，鏈烯基和烷氧基含至多6個碳原子，芳基可被一個或多個相同或不同的選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，鹵代烷基，烷硫基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲?；；?，?；趸坞x的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一個或兩個相同或不同的至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基和被一個或多個選自于鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；Ｑ趸?，-SO3H基團，和
其中R6和R7或R8和R9，相同或不相同，選自于氫原子被一個或多個相同或不同的選自鹵原子，羥基或至多6個碳原子的烷氧基的取代基任意取代的至多6個碳原子的烷基和鏈烯基，芳基，芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基或鏈烯基含至多6個碳原子，所述的芳基，芳烷基和芳鏈烯基中構成或包含的芳基代表5，6或7節單環或為8-14節稠環所構成的基團，這些基團中可任意含一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，它們可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基和?；?，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個或多個選自鹵原子，游離的，成鹽的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代?；騌6和R7或R8和R9與氮原子連接，各自形成一個5，6或7節單環，或者由8到14節稠環構成的基團，這些相同或不同的基團中可任意含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基選自鹵原子，羥基，硝基，至多6個碳原子的烷基，鏈烯基，鹵代烷基，烷氧基，和酰基，被一個或兩個相同或不同的含至多6個碳原子的烷基任意取代的氨基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后兩者可被一個或多個選自于鹵原子，羥基，三氟甲基，硝基，游離的，成鹽的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代?；蛘逺8和R9，相同或不相同，代表一?；騌8或R9之一代表氨基甲酰基，烷氧基羰基或芐氧基羰基，或R8和R9與其相連接的氮原子共同形成苯二酰亞氨基或琥珀酰亞氨基。c)-S-S-R4′基團，其中R4′除了氨基和烷氧基外，代表的意義同R4定義，m代表0，1或2，Y代表-Y1-B-Y2，其中Y1代表一個5，6或7節單環芳基或由8-14節稠環構成的基團，這些基團任意含有一個或多個選自氧，氮和硫原子的雜原子，可任意被一個或多個選自R2和R3代表的基團所取代，B代表Y1和Y2間的單鍵，或是下列雙價基團之一-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-(CH2)p-，P代表1，2或3Y2代表無論B值如何，Y2相同或不同，其定義義同Y1，或，如B代表單鍵，則其代表氫原子，氰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，可理解為至少R3和R3之一代表下列基團之一，-S(O)nR4，
或-S-S-R′4R2和R3不能同時代表-S-S-R4基團所述的式(Ⅰ)產物為其所有可能的外消旋體，對映和非對映體形式，以及式(Ⅰ)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽，其特征是作為起始化合物的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物中的R1′R2B′，R3B′和YB′分別具有上述對R1，R2B，R3B和YB定義的含義，而且其中的反應官能團可任意被保護。
3.根據權利要求1制備相應于式(ⅠC)的式(ⅠB)產物的方法
其中R1a代表直鏈或支鏈的至多4個碳原子的烷基或烯基，R2c和R3c，相同或不同，選自a)氫原子，巰基，甲酰基;游離的，成鹽的或酯化的羧基;鹵原子;羥基，至多6個碳原子的烷氧基;氰基;硝基;苯甲酰基;?；?b)基團R4c，-S(O)nR4c(其中n代表0，1或2)和-OR4c，其中R4c代表至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，或咪唑基，所有這些基團可被一個或多個相同或不同選自下列基團的取代基任意取代鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，硝基，甲?；?，磺基，苯基，苯硫基，含至多6個碳原子的環烷基，烷基，烷硫基和烷氧基，這些基團本身可被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷氧基，苯基和游離的，成鹽的或酯化的基團任意取代，游離的，成鹽的或酯化的羧基，酰基，酰氧基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，哌啶基，四唑基，四氫呋喃基，所有這些基團可被甲基，乙基或硝基任意取代，
其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自氫原子，羥基，氨基酸，至多6個碳原子的烷基，酰氧基或酰基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或R6a和R7a或R8a和R9a各自和氮原子相連接，形成相同或不同的選自下列的雜環基團咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基和硫代嗎啉基，氮雜 ，吲哚基，這些基團可被一個或多個相同或不同選自鹵原子，羥基，硝基，氰基，?；谆?，至多6個碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，苯基和噁唑基的基團任意取代。YC代表-Y1c-Ba-Y2c基團，其中Y1c代表苯基，Ba代表單鍵或-CO-NH-基團Y2c為如Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2c則代表由一個或多個選自下列基團的取代基任意取代的苯基，這些取代基選自游離的，成鹽的或酯化的羧基，氰基，四唑基和-(CH2)p-SO2-XC-R10c基團，其中p代表0和1，XC代表基團-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH或單鍵，R10c代表下列基團之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，芐基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，哌啶基或四氫呋喃基，所有這些基團可被一個或多個選自鹵原子，羥基，至多4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和硝基的取代基任意取代，或如Ba代表單鍵，Y2c代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(ⅠC)產物指所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括所述的式(ⅠC)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。其特征是作為起始化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中的R1′，R2B′R3B′和YB′分別具有上述R1a，R2c，R3C和Yc指定的含義，而且其中的反應官能團可任意被保護。
4.根據權利要求1的方法，特征在于作為起始物的式(Ⅱ)化合物中，R1′代表含至多4個碳原子的烷基，R2B′和R3B′相同或不相同，選自下列基團氫原子游離的，成鹽的或被烷基酯化的羧基，甲?；Ｑ趸腔?，任意取代的烷基和烷氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯亞磺?；?，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；?，那些可被R2B和R3B代表的基團可任意取代，含至多6個碳原子的烷基和烷氧基，所述的烷基，烷氧基和苯基可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些取代基有鹵原子和羥基，三氟甲基，酰氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基，含至多4個碳原子的烷基和烷氧基，其本身可被至多4個碳原子的烷氧基任意取代，其中反應官能團可被任意保護，式(Ⅲ)化合物中的Y′B和YB代表-Y1B-B-Y2B基團，其中Y1B代表苯基，B代表碳一碳單鍵和Y2B代表游離的或由至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基或被游離的或至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基，氰基或任意成鹽的四唑基任意取代的苯基，其中的反應官能團可任意保護。
5.根據權利要求1或2制備相應于式(Ⅰa)的式(ⅠB)化合物的方法，
其中R1a代表至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，R2a和R3a，相同或不相同，選自a)氫原子，巰基，甲?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，b)基團R4a和n代表0，1或2的基團-S(O)nR4a，其中R4a代表至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，環己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有的這些基團可被一個或多個選自下列基團的取代基任意取代，這些基團為鹵原子，羥基，巰基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，疊氮基，或硝基，苯基，至多含4個碳原子的烷基和烷氧基，游離的，成鹽的或酯化的羧基，四唑基，?；?，?；趸?br> 其中R6a，R7a，R8a和R9a，相同或不同，選自于氫原子，羥基，至多6個碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或?；?，游離的，成鹽的或酯化的羧基，苯基，芐基，苯乙基，氮雜
，哌啶基，嗎啉，吡咯烷基，或哌嗪基，或R6a和R7a以及R8a和R9a與和其鍵接的氮原子各自形成相同或不同的選自下列基團的基團;咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜
，吲哚基，這些基團可被一個或多個相同或不同的選自鹵原子，羥基，三氟甲基，至多6個碳原子的烷基和烷氧基的基團任意取代，可理解為至少R2a或R3a之一代表-S(O)nR4a基團，Ya代表-Y1a-Ba-Y2a基團，其中Y1a代表苯基Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2a是如果Ba代表單鍵或-CO-NH-基團，Y2a則代表在鄰位由游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，或如Ba代表單鍵，Y2a則代表氰基或游離的，成鹽的或酯化的羧基或四唑基，所述的式(Ⅰa)產物為所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式，也包括所述的式(Ⅰa)產物與無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽，其特征在于，作為起始化合物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的R1′，R2B′，R2B′和Y′B分別具有上述對R1a，R2a，R3a和Ya指定的含義，而且其中的反應官能團可任意保護。
6.根據權利要求2的方法，特征在于作為起始物的式(Ⅱ)化合物中的R1′代表含至多4個碳原子的烷基，R2B′和R3B′，相同或不同，選自下列基團游離的，成鹽的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，甲?；?，酰氧基，被羥基任意取代的至多4個碳原子的烷基，苯硫基，苯磺酰基，苯亞磺?；?，烷硫基，烷基磺?；屯榛鶃喕酋；渲型榛炼?個碳原子，其中反應官能團可任意被保護，式(Ⅲ)化合物中的Y代表-Y1-B-Y2基團，其中Y1代表苯基，B代表碳-碳單鍵，Y2代表羧基，此羧基是游離的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化，或為被游離的或被至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基酯化的羧基任意取代的苯基，其中的反應官能團可任意保護。
7.根據權利要求1或2的方法，特征在于，用作起始物的式(Ⅱ)化合物中的R2B′或R3B′代表烷氧基，烷硫基或芳硫基，后兩個基團可任意氧化亞砜或砜的形式，而且這三個基團可被其它代表游離的，成鹽的或酯化的羧基任意取代。
8.制備如權利要求1定義的式(Ⅱ)起始物的方法，特征在于式(Ⅱa)化合物
(其中R2B具有權利要求1中R2B定義的意義，且其中的任意的反應官能團可被保護基任意保護)，與還原劑作用，得到相應的式(Ⅱb)的胺
其中R2B′具有前述意義，它與式(Ⅱc)化合物作用
其中R1′具有權利要求1中R1定義的意義，且其的任意反應官能團可被保護基任意保護，W代表羥基或鹵原子，而得到式(Ⅱd)產物
其中R1′和R2B′具有前述含義，式(Ⅱd)化合物與式(Ⅱe)化合物反應R3B′-SH(Ⅱe)其中R3B′具有權利要求1中R3B的含義，且其中的任意的反應官能團可被保護基任意保護，而得到(Ⅱf)產物
其中R1′，R2B′，和R3B′的含義同前，它經過環化反應得到式(Ⅱ)產物，如需要和適宜，式(Ⅱ)產物經過一些步驟可進行一種或多種如下反應a)對反應官能團進行保護的保護基的消去反應，b)由無機或有機酸或堿進行的以獲得相應鹽的成鹽反應，c)酸官能團的酯化反應，d)酯官能團成酸官能團的皂化反應，e)氰基官能團成酸的轉化反應，f)酸官能團成醇官能團的還原反應，g)烷氧基官能團成羥基官能團的轉化反應，h)烷硫基或芳硫基成對應的亞砜或砜的氧化反應，i)亞砜或砜官能團變為對應的磺酰亞胺(sulphoximine)的轉化反應，j)醇官能團變為醛或酸官能團的氧化反應，k)腈官能團變成四唑的轉化反應，l)外消旋形式變為解析形式的拆分反應，m)甲?；優榘被柞；霓D化反應，n)氨基甲?；兂呻婊霓D化反應，因而所述獲得的(Ⅱ)式產物為其所有可能的外消旋體，對映和非對映異構體形式。
9.根據權利要求2的方法，特征在于選擇式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物作起始物，制得對應于下式的化合物2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸4′-〔〔2′-丁基-4-(乙硫基)-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(乙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-羧基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(苯基亞磺?；?-1H-咪唑-5-羧酸2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-(1，1′-二苯基)-4-基〕-甲基〕-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸。
10.制備藥物組合物的方法，其特征在于在為此用途的指定形式下，將至少一種于權利要求1定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無機或有機酸或與無機或有機堿形成的藥學上可接受的加成基團作活性成分。
11.制備藥物組合物的方法，特征在于，在為此用途的指定形式下，將至少一種于權利要求2到7任一權利要求定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無機或有機酸或無機或有機堿形成的藥學上可接受的加成鹽作為活性成分。
12.制備藥物組合物的方法，特征在于，在為此用途的指定形式下，將至少一種于權利要求9定義的式(ⅠB)化合物或至少一種它們與無機或有機酸或無機或有機堿形成的藥學上可接受的加成鹽作為活性成分。
全文摘要
制備式(IB)產物的方法
文檔編號A61K31/4178GK1058775SQ9110529
公開日1992年2月19日 申請日期1991年7月5日 優先權日1990年7月5日
發明者J·-C·卡耶, A·科比埃, M·福爾廷, G·阿蒙, S·茹凱, J·-P·韋弗特 申請人:魯索-艾克勒夫公司