專利名稱：阿魏酸鈉口腔崩解片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗氧化和自由基清除作用，能保護細胞膜不受氧化及抑制血小板聚集和血栓形成，臨床用于抗動脈粥樣硬化，治療血管栓塞性脈管炎，急性腦血栓和偏頭痛等癥的阿魏酸鈉口腔崩解片制劑。
背景技術：
阿魏酸鈉是傳統活血化瘀中藥當歸、川芎的主要成分阿魏酸的鈉鹽，化學名稱為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉鹽二水合物，又稱當歸素等。
阿魏酸鈉為非肽類內皮素受體拮抗劑，具有多種藥理作用可拮抗內皮素引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑??；抑制血小板聚集和血栓形成、抗凝血、改善血液流變學特征；亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂；同時具有抗氧化和自由基清除作用，能保護細胞膜不受氧化，防治脂質過氧化損傷；能增強免疫機能，并具有一定鎮痛、解痙作用。
阿魏酸鈉臨床主要用于冠心病(抗動脈粥樣硬化)，治療血管栓塞性脈管炎，血小板減少癥，急性腦血栓，血管性頭痛和偏頭痛的治療。
現有的阿魏酸鈉制劑的劑型有滴丸、膠囊、注射液和普通片。
由于劑型的原因，使大多數口服制劑服用時需要大量的水送下，這使得許多老年人、嬰幼兒或者吞咽困難、取水不便的患者難以服用。注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時注射液還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。因此，有必要制備服用更加方便的劑型以滿足臨床治療和家庭使用的多種需要。

發明內容
本發明的目的在于改進現有的阿魏酸鈉在口服劑型方面的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種服用方便、吸收起效快、生物利用度高的阿魏酸鈉口腔崩解片制劑。本發明涉及服用時不必飲水、在口腔中僅需幾十秒即可迅速崩解或溶解、隨睡液下咽即可完成服藥的阿魏酸鈉口腔崩解片及其制備方法。
一、處方本發明所述及的阿魏酸鈉口腔崩解片，包括原料藥物阿魏酸鈉，共需要以下9類原、輔材料，其中不作包衣處理時，則不使用包衣材料，泡騰劑為酌情可選用輔料，也可不用。
阿魏酸鈉(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。其中粘合劑包括但不僅限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。
填充劑包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應用，用量通常為(10-80)％。
崩解劑包括但不僅限于交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨使用，也可組合使用。
矯味劑包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。
包衣材料包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。
助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。
潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
二、制備方法本發明所述及的阿魏酸鈉口腔崩解片，其制備方法為直接壓片法，具有制備常規片劑的生產廠家均可采用。
阿魏酸鈉味苦，本發明可采用二種不同方法進行矯味或掩味①采用矯味劑直接矯味；②預先將阿魏酸鈉進行粉末包衣以掩味。
具體制備方法如下第一步阿魏酸鈉的預處理方法①直接矯味法—本法對阿魏酸鈉原料進行制粒或不作處理，直接進入第二步；②粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶媒溶解并稀釋至適當濃度備用，再取阿魏酸鈉置于沸騰床中使沸騰，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得阿魏酸鈉粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步將矯味劑與阿魏酸鈉或經第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；③小丸上藥包衣掩味——取空白丸芯置包衣鍋或離心包衣制粒機或流化床中，噴入粘合劑，逐步加入藥物粉末或藥物粉末與輔料的混合物，制成含藥微丸；或將藥物制成混懸液、乳劑或溶解成溶液，將上述混懸液、乳劑或溶液噴倒丸芯的表面制成含藥微丸，在微丸的外部包上包衣材料，干燥，備用；④攪拌制粒制微丸包衣掩味——將阿魏酸與適當輔料混合，所述輔料包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糊精、β-環糊精、淀粉、微晶纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂，可以單獨使用也可以聯合使用，混合物料置高速攪拌制粒機中攪拌，同時加粘合劑制成小顆粒，小顆粒干燥后置包衣鍋或離心包衣制粒機或流化床中用所選定的包衣材料包衣，干燥，備用；第三步將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步所得物料經中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
有益效果片劑是一種傳統劑型，因其質量穩定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢、生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發的一個熱點，特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發的重點。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑?？谇槐澜馄奶攸c是吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應等。
具體實施例為了更好的說明本發明所述阿魏酸鈉口腔崩解片的制備方法，結合直接矯味法和粉末包衣掩味法分別舉一個實施例如下實施例一 直接矯味法一.處方1.原 料——阿魏酸鈉 50.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-300.5g；3.填充劑——甘露醇78.5g；PROSOLVSMCC5.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜 1.0g；人參香精 1.0g；5.崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮8.0g；L-HPC 4.0g；6.助流劑——微粉硅膠 1.0g；7.潤滑劑——硬脂酸鎂 1.0g。
共制成1000片，規格50mg/片。
二.制備方法1)取阿魏酸鈉原料粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)將微粉硅膠、人參香精、PROSOLVSMCC和阿斯巴甜，分別過40目篩，混合均勻，再加入已制粒的阿魏酸鈉顆粒，混合均勻，備用；3)取甘露醇、L-HPC和交聯聚乙烯吡咯烷酮分別過40目篩，混合均勻，再將經矯味的原料加入并混合均勻，最后加入硬脂富馬酸鈉并混合均勻；
4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例二 粉末包衣掩味法一.處方1.原 料——阿魏酸鈉50.0g；2.包衣材——EudragitE100 7.0g；EudragitNE30D(干)3.0g；3.填充劑——甘露醇 90.0g；微晶纖維素 10.0g；4.矯味劑——阿斯巴甜1.0g；人參香精1.0g；5.崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮 10.0g；L—HPC 5.0g；6.助流劑——微粉硅膠1.0g；7.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉1.0g。
共制成1000片，規格50mg/片。
二.制備方法1)取EudragitE100和EudragitNE30D EudragitNE30D用95％乙醇溶解并稀釋至一定濃度備用；2)取阿魏酸鈉置于沸騰床中沸騰，按一定速度噴入上述溶液進行粉末包衣，制得阿魏酸鈉粉末包衣顆粒，干燥后備用；3)將甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富馬酸鈉和人參香精混合均勻，再和過篩后的包衣顆粒混勻備用；4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例三 泡騰劑矯味法一.處方1.原 料——阿魏酸鈉 50.0g；2.粘合劑——聚乙烯吡咯烷酮K-30 0.5g；3.泡騰劑——枸櫞酸 15.5g；碳酸氫鈉 12.0g；
4.填充劑——甘露醇 48.0g；PROSOLVSMCC 5.0g；5.矯味劑——阿斯巴甜 1.0g；香橙香精 1.0g；6.崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮 10.0g；L-HPC5.0g；7.助流劑——微粉硅膠 1.0g；8.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉 1.0g。
共制成1000片，規格50mg/片。
二.制備方法1)取阿魏酸鈉和枸櫞酸原料混合后粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；2)取碳酸氫鈉粉碎，用聚乙烯吡咯烷酮K-30制粒，過26目篩，備用；3)將其余所有的輔料分別過40目篩后混合均勻，再加入已制粒的顆粒，混合均勻，備用；4)中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例四 小丸上藥包衣掩味法一.處方1.原料——阿魏酸鈉 50.0g；2.輔料——淀粉 15.0g3.空白丸芯(粒經200微米)10.0g；4.粘合劑—PVPk30乙醇液 含PVPk305.0g；5.包衣材——EudragitE100 10.0g；EudragitNE30D(干) 4.0g；6.填充劑——甘露醇 70.0g；微晶纖維素 10.0g；7.矯味劑——阿斯巴甜 1.0g；香橙香精 1.0g；8.崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮 10.0g；
L-HPC 5.0g；9.助流劑——微粉硅膠1.0g；10.潤滑劑——硬脂富馬酸鈉 1.0g。
共制成1000片，規格50mg/片。
二.制備方法1將阿魏酸、淀粉混合備用；2空白丸芯置離心制粒機中，噴入粘合劑，加入混合好的阿魏酸混合物料，制備微丸；3微丸干燥后用包衣材液包衣，干燥。
4將其余所有的輔料混合均勻，再加入已制好的包衣顆粒，混合均勻，備用；5中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
實施例五 攪拌制粒機制微丸包衣掩味法一.處方1.原料——阿魏酸鈉 50.0g；2.輔料——淀粉 35.0g糊精 5.0g蔗糖 10.0g硬脂酸鎂 1.0g3.粘合劑——70％乙醇液 適量4.包衣材料——EudragitE10010.0g；EudragitNE30D(干) 4.0g；5.填充劑——甘露醇 80.0g；微晶纖維素 10.0g；6.矯味劑——阿斯巴甜 1.0g；香橙香精 1.0g；7.崩解劑——交聯聚乙烯吡咯烷酮 10.0g；L-HPC5.0g；8.助流劑——微粉硅膠 1.0g；9.潤滑劑——硬脂酸鎂 1.0g。
共制成1000片，規格50mg/片。
二.制備方法1將阿魏酸、淀粉、糊精、蔗糖、硬脂酸鎂混合，置攪拌制粒機中，攪拌混合；2噴入粘合劑，攪拌制備微丸；3微丸干燥后用包衣材液包衣，干燥。
4將其余所有的輔料混合均勻，再加入已制好的包衣顆粒，混合均勻，備用；5中間體含量檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
權利要求
1.一種具有抗氧化和自由基清除作用，能保護細胞膜不受氧化及抑制血小板聚集和血栓形成，臨床用于抗動脈粥樣硬化，治療血管栓塞性脈管炎，急性腦血栓和偏頭痛等癥的阿魏酸鈉口腔崩解片，由阿魏酸鈉、填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等原輔料，根據情況還可以添加粘合劑、泡騰劑或包衣材料，以適當的配比，經特定的方法制備而成。其特征在于其處方組成如下阿魏酸鈉(5-50)％，粘合劑(0-5)％，填充劑(10-80)％，崩解劑(2-35)％，矯味劑(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡騰劑(0-30)％，助流劑(0.01-5)％，潤滑劑(0.3-3)％。
2.按照權利要求1所述及的各種輔料，其特征在于各自的選擇種類如下粘合劑——包括但不僅限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨使用，也可組合使用。填充劑——包括但不僅限于甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨使用，也可以組合應用，用量通常為(10-80)％。崩解劑——包括但不僅限于交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可單獨使用，也可組合使用。矯味劑——包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。包衣材料——包括但不僅限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可單獨使用，也可組合使用。助流劑——包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉等，可單獨使用，也可組合使用。潤滑劑——包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨使用，也可組合使用。
3.一種用于權利要求1所述及的阿魏酸鈉口腔崩解片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成第一步 阿魏酸鈉的預處理(1)直接矯味——本法對阿魏酸鈉原料進行制?；虿蛔魈幚?，直接進入第二步；(2)粉末包衣掩味——取所選定的包衣材料，用與之相適應的溶媒溶解并稀釋至適當濃度備用，再取阿魏酸鈉置于沸騰床中使沸騰，然后以適當速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得阿魏酸鈉粉末包衣顆粒，干燥后過篩備用；第二步 將矯味劑與阿魏酸鈉或經第一步掩味處理后的原料顆粒按量稱取，并混合均勻備用；第三步 將填充劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑按量稱取并混合均勻，再與經第二步所得之物料混合使均勻，加入潤滑劑混勻備用；第四步 所得物料經中間體檢測，確定片重后，送入壓片機壓片即得。
4.按照權利要求3所述及的制備方法，其特征在于第一步的方法(2)需要預先使用包衣材料對阿魏酸鈉進行掩味處理。
5.按照權利要求4所述及的制備方法，其特征在于用于掩味處理的包衣材料是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂類(國產丙烯酸樹脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一種或兩種以上的混合物。
6.按照權利要求3所述及的任何一種制備方法，其特征在于根據情況還可加入輔料泡騰劑。
7.按照權利要求6所述及的泡騰劑，其特征在于該輔料是蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
8.一種用于權利要求1所述及的阿魏酸鈉口腔崩解片的制備方法，其特征在于獲得的片劑的硬度在10至45牛頓之間，崩解時間在1-60秒內。
全文摘要
本發明涉及一種具有抗氧化和自由基清除作用，能保護細胞膜不受氧化及抑制血小板聚集和血栓形成，臨床用于抗動脈粥樣硬化，治療血管栓塞性脈管炎，急性腦血栓和偏頭痛等癥的阿魏酸鈉口腔崩解片及其制備工藝。以阿魏酸鈉為原料，填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等為輔料，根據不同情況可使用粘合劑或包衣材料，也可酌情加入適量泡騰劑，再經過特定的制備方法制備，采用壓片機壓片即得。本發明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，無砂礫感，不需要特殊的生產條件；具有生產成本低，攜帶、儲藏、運輸和服用方便等特點；特別之處是可以在無水條件下服用并快速起效，從而改善患者的依從性，提高藥物的療效。
文檔編號A61K31/185GK1634014SQ200410096460
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月1日 優先權日2004年12月1日
發明者蔣海松, 王錦剛, 王紅喜 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司