專利名稱：芳族脒衍生物，其制備方法及作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機藥物合成技術領域，具體涉及新穎化合物、其互變異構體及其鹽類，尤其是其與無機的或有機的酸或堿的生理上可接受的鹽類，這些化合物具有抗凝血的性質。
背景技術：
心血管疾病是世界上導致人類死亡的首位疾病。世界衛生組織估計毎年有1750萬人死于心血管疾病和腦卒中，占世界總死亡人數的1/3。預計到2030年，這個數字將升至2420萬人，也就是說，32. 5%的死亡是由心血管疾病導致。因此心血管藥物始終是世界各大醫藥公司研發的熱點。在心血管疾病中，血栓一直是ー種最常見的疾病。凝血酶是凝血因子II的激活形式，催化纖維蛋白原產生纖維蛋白導致凝血，形成 血栓，在凝血級聯反應中處于核心地位。長久以來抗凝金標準藥物華法林一直作為ー線抗血栓藥物而使用。但其具有起效慢，而且需要抗血栓國際標準化比值(INR)監測，容易引起出血，且藥物-藥物、藥物-食物相互作用多等缺點。另外兩類在抗血栓治療中應用廣泛的藥物為低分子肝素類和噻吩并吡啶類。但這兩類藥物同樣具有容易引起出血和服用不方便、治療窗窄等不足之處，因此亟需研發出ー種新型、有效、方便、快捷的藥物改變這種格局。AZD0837作為新一代ロ服直接凝血酶抑制劑，比維生素K拮抗劑和低分子肝素類更方便，起效迅速，體內生物利用度高，而且該藥的耐受性和安全性都令人滿意，是ー種非常有前景的未來藥物，但由于其ロ服劑量較大(150mg，300mg每天兩次)，因此有必須要對其結構進行改造，增強其活性，降低劑量。

發明內容
本發明的ー個目的在于提供一種通式(I )的新穎化合物、及互變異構體和其鹽類。本發明另ー個目的在于提供一種通式(I )新穎化合物的制備方法。本發明再ー個目的在于提供ー種含有通式(I )新穎化合物的藥物組合物。本發明還ー個目的在于公開了通式(I )化合物在制備治療心血管疾病，特別是作為凝血酶抑制劑藥物中的應用。為實現上述目的，本發明公開了如下的技術內容
ー種通式為(I )的化合物，及其互變異構體和生理上可接受的鹽
權利要求
1.ー種通式為(I )的化合物，及其互變異構體和生理上可接受的鹽
2.權利要求I所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽，其中含有多于2個碳原子的烷基是異丙基、叔丁基和異丁基。
3.權利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽，其中成鹽用到的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁ニ酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、琥珀酸、馬來酸或蘋果酸。
4.權利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽，其中所述的互變異構體如(Y)所示
5.權利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽，其典型的化合物為(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧乙基乙酯(I -I);(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -2)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧乙基異丁酯(I -3)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧乙基丁酯(I -4)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -5)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-1-基)-2-氧こ基異丁酯(I -6)；(R)-I- (3-氯-5- (ニ氟甲氧基)苯基)-2- ((S)-2- ((4- ((E)-N'-こ氧基脒基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環丁基-I-基)-2-氧こ基丁酯(I -7)。
6.權利要求I所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于；將13與氯こ酸反應得到終產物(I ):
7.ー種藥物組合物，其包含權利要求I至3中任ー項化合物或鹽類，任選ー種或多種惰性載體及/或稀釋劑的混合。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其組合物為皮下給藥或ロ服的制劑。
9.權利要求1-4任一項所述通式(I)化合物及其互變異構體和生理上可接受的鹽在制備作為凝血酶抑制劑藥物中的應用。
全文摘要
本發明芳族脒衍生物，其制備方法及作為藥物的用途公開了一種人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于采用溶劑溶解多肽，然后與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在0～40℃條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮；載體采用寡糖類、氨基酸、空微囊類或與多肽復配的藥物；所述多肽與載體的重量份數比為0.1-1:1。本發明的制備方法簡單，除去了凍干設備和運轉費用，可大大降低制劑的成本，更有利于大規模的工業化生產。
文檔編號A61P7/02GK102827053SQ20121035134
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月20日 優先權日2012年9月20日
發明者郭麗 申請人:天津嘉宏科技有限公司