專利名稱：枸櫞酸坦度螺酮的新晶型及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及晶型的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
坦度螺酮為第3代抗焦慮藥物和5_HT1a受體部分激動(dòng)劑，高度選擇性地結(jié)合和激動(dòng)突觸后5-!11^受體，該受體主要集中在海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核中，抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動(dòng)，從而發(fā)揮抗焦慮的作用；同時(shí)，通過(guò)自身受體負(fù)反饋機(jī)制，使5-HT數(shù)量正常化，且不影響到突觸間隙的5-HT濃度，故不產(chǎn)生苯二氮卓類抗焦慮藥物的肌肉松弛、抗驚厥等副反應(yīng)。已有研究表明，坦度螺酮較其同類衍生物(如氮雜螺酮、丁螺環(huán)酮等)具有更高選擇性的抗焦慮作用，且其抗焦慮作用與地西泮相當(dāng)，但其所致的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性功能損害、藥物濫用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮還具有一定的抗抑郁作用，對(duì)于混合有焦慮和抑郁的病人可以發(fā)揮更好地治療作用。目前，枸櫞酸坦度螺酮(即坦度螺酮枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)如式 1所示)已廣泛用于臨床抗焦慮及其相關(guān)疾病的防治，市場(chǎng)前景非常看好。
權(quán)利要求
1.枸櫞酸坦度螺酮的晶型I，其特征在于該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在 20. 7士0. 2,19. 8士0. 2,16. 3士0. 2度處有特征峰；優(yōu)選為2 θ衍射角度還在24. 6士0. 2、 22. 4士0. 2、12. 1 士0. 2度處有特征峰；更優(yōu)選為2 θ衍射角度還在14. 9 士0. 2、14. 6 士0. 2、 14. 1 士0. 2度處有特征峰。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的晶型I的方法，其特征在于其操作步驟如下Α、將枸櫞酸坦度螺酮溶解于溶劑中，制得枸櫞酸坦度螺酮溶液；B、冷卻析晶；或者C、加入異種溶劑，冷卻析晶；其中，所述異種溶劑對(duì)枸櫞酸坦度螺酮的溶解度比A步驟所用溶劑差；D、分離晶體，干燥，即得；其中，在步驟B、C的析晶過(guò)程中，需攪拌。
3.枸櫞酸坦度螺酮的晶型II，其特征在于該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在27. 2士0. 2,25. 2士0. 2,21. 9士0. 2,18. 0士0. 2度處有特征峰；優(yōu)選為2 θ衍射角度還在 37. 4士0. 2度處有特征峰；更優(yōu)選為2 θ衍射角度還在27. 0士0. 2,20. 8士0. 2、15. 0士0. 2、 13. 6士0.2度處有特征峰。
4.一種制備權(quán)利要求3所述的晶型II的方法，其特征在于其操作步驟如下a)將枸櫞酸坦度螺酮溶解于丙酮水溶液，制得枸櫞酸坦度螺酮的丙酮水溶液；b)冷卻析晶；c)分離晶體，干燥，即得；其中，在步驟b)的析晶過(guò)程中，需靜置。
5.枸櫞酸坦度螺酮的晶型III，其特征在于該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在40. 3士0. 2,33. 4士0. 2,11. 3士0. 2,6. 8士0. 2度處有特征峰；優(yōu)選為2 θ衍射角度還在 29. 8士0. 2,22. 9士0. 2,18. 2士0. 2,13. 7士0. 2度處有特征峰；更優(yōu)選為2 θ衍射角度還在 27. 3士0. 2,24. 3士0. 2,22. 2士0. 2,21. 3士0. 2,18. 0士0. 2,15. 3士0. 2 度處有特征峰。
6.一種制備權(quán)利要求5所述的晶型III的方法，其特征在于其操作步驟如下a)將枸櫞酸坦度螺酮溶解于水中，制得枸櫞酸坦度螺酮水溶液；b)冷卻析晶；c)分離晶體，干燥，即得；其中，在步驟b)的析晶過(guò)程中，需靜置。
7.權(quán)利要求1、3、5任意一項(xiàng)所述的晶型在制備治療與5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關(guān)疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述藥物為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，優(yōu)選為治療抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場(chǎng)恐怖癥，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強(qiáng)迫觀念和行為綜合癥，孤獨(dú)癥，自閉癥，精神分裂癥， 肥胖，神經(jīng)性食欲過(guò)盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇的藥物。
9.一種藥物組合物，其特征在于它是由權(quán)利要求1、3、5任意一項(xiàng)所述的晶型為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述制劑為口服或注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種枸櫞酸坦度螺酮的新晶型，以及新晶型的制備方法和用途。本發(fā)明枸櫞酸坦度螺酮新晶型，能夠提高原產(chǎn)品的溶解性以及穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品的制劑、使用，提高了產(chǎn)品的安全性。
文檔編號(hào)A61P25/16GK102344442SQ20111022244
公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者傅霖, 李曉莉, 陳剛 申請(qǐng)人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司