專利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于抑制金屬蛋白酶的化合物且特別涉及包括所述化合物的藥物組合物及其用途。
本發明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶屬于蛋白酶(酶類)超家族，其成員近年來顯著增加。基于結構和功能的考慮，已經將這些酶分類為N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters3541-6中所述的族和亞族。金屬蛋白酶的實例包括基質金屬蛋白酶(MMPs)，諸如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質素(MMP3、MMP10、MMP11)、基質溶解因子(MMP7)、金屬彈性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，諸如TNF轉化酶(ADAM10和TACE)；蝦紅素族，包括諸如前膠原加工蛋白酶(PCP)這樣的酶；和其它金屬蛋白酶，諸如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)，內皮肽轉化酶族和血管緊張肽轉化酶族。
認為金屬蛋白酶在包括月經期中諸如胚胎發育、骨形成和子宮重建這樣的組織重建的生理性疾病過程的多血癥中是重要的。這一觀點基于金屬蛋白酶裂解諸如膠原蛋白、蛋白聚糖和纖連蛋白這樣的廣范圍基質底物的能力。還認為金屬蛋白酶在諸如腫瘤壞死因子(TNF)這樣的生物重要細胞介體的加工或分泌和諸如低親和性IgE受體CD23這樣的生物重要膜蛋白的翻譯后蛋白水解加工或釋放過程中是重要的(更完整的內容參見N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或疾患相關。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以充分有利地治療下面這些疾病或疾患，例如各種炎癥和過敏性疾病，諸如關節炎(尤其是類風濕性關節炎、骨關節炎和痛風)、胃腸道炎癥(尤其是腸炎病、潰瘍性結腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是銀屑病、濕疹、皮炎)；腫瘤轉移或侵害；與胞外基質無法控制的降解相關的疾病，諸如骨關節炎；骨吸收性疾病(諸如骨質疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發生相關的疾病；與糖尿病、牙周病(諸如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術后疾患(諸如結腸吻合術)和皮膚創傷愈合相關的強化膠原蛋白重建；中樞和外周神經系統脫髓鞘疾病(諸如多發性硬化)；阿爾茨海默病；在諸如再狹窄和動脈粥樣硬化這樣的心血管疾病中觀察到的胞外基質重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也稱作巨噬細胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶的MMP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biological Chemistry2674664)在小鼠體內克隆且仍由他們于1995年在人體內克隆。優選在活化巨噬細胞中表達MMP-12且已經證實它們分泌自來自吸煙者的肺泡巨噬細胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和動脈粥樣硬化損害中的泡沫細胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香煙將小鼠攻擊6個月、其中每周6天每天2只香煙。在進行這種處理后野生型小鼠發生肺氣腫。當在該模型中測試MMP12剔除小鼠時，它們沒有發生明顯的肺氣腫，這一結果強有力地證明MMP-12是COPD發病機制中的關鍵酶。
在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38中探討了諸如MMP12這樣的MMPs在COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用。近來發現吸煙增加巨噬細胞浸潤和人頸動脈斑Kangavari中巨噬細胞衍生的MMP-12表達。(Matetzky S，Fishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或膠原酶3最初克隆自來源于乳腺腫瘤的cDNA文庫[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。對來自廣泛組織的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表達限于乳腺癌，而在乳腺纖維腺瘤、正常或靜息乳腺、胎盤、肝、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或乳腺癌細胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中沒有發現這種情況。在這種觀察結果之后在轉化的表皮角質細胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中檢測到了MMP13。這些結果提示MMP13由轉化的上皮皮細胞分泌且它們可以參與胞外基質降解和與尤其是作為在乳腺癌損害和皮膚癌發生中惡性上皮生長中觀察到的轉移相關的細胞基質相互作用。
近來公布的數據暗示MMP13在其它結締組織更新中起作用。例如，由于與MMP13′底物特異性和對降解II型膠原蛋白優先選擇性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550]，所以推定MMP13在初級骨化和骨骼重建過程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在諸如類風濕和骨關節炎這樣的損傷性關節疾病過程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]和在髖關節置換的無菌松弛過程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎癥粘膜的齒齦組織上皮，那么它還與成年人慢性牙周炎有關[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499]并參與慢性創傷中的膠原基質重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(膠原酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa膠原酶)是首先于1989年純化、然后克隆并測序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘誤表]。近來對MMP9的綜述為有關這種蛋白酶的具體信息和參考文獻提供了極佳來源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham編輯.pp115-148。Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。
從T.H.Vu & Z.Werb(1998)的綜述中抽取了下面要點。
MMP9的表達一般限于幾種細胞類型，包括滋養層、破骨細胞、嗜中性細胞和巨噬細胞。然而，可以由幾種介體在這些細胞和其它細胞類型中誘導其表達，包括使細胞接觸生長因子或細胞因子。它們是通常與引起炎癥反應相關的相同介體。作為使用的其它分泌MMPs，MMP9被釋放為失活的酶原，它隨后被裂解成具有酶活性的酶。對用于這種體內活化所需的蛋白酶尚不了解。通過與天然出現的蛋白質TIMP-1(金屬蛋白酶-1的組織抑制劑)的相互作用在體內進一步調節活性MMP9與失活酶的平衡。TIMP-1結合MMP9的C-末端區，從而導致對MMP9的催化結構域的抑制。前MMP9誘導的表達、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡聯合確定了局部位點上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻擊包括明膠、彈性蛋白和天然IV型和V型膠原蛋白在內的底物；它對天然I型膠原蛋白、蛋白聚糖或層粘連蛋白沒有活性。
已經有生長機體數據提示了MMP9在各種生理和病理過程中的作用。生理作用包括通過胚胎移植早期階段中子宮上皮侵害胚胎滋養層、在骨生長與發育中的某些作用和來自脈管系統的炎癥細胞遷移入組織。
使用酶免疫測定法測定的MMP-9釋放量在來自未治療哮喘的液體和AM上清液與來自其它群體的的液體和AM上清液相比顯著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情況中觀察到了增加的MMP9表達，由此暗示在疾病過程，諸如COPD、關節炎、腫瘤轉移、阿爾茨海默病、多發性硬化和導致諸如心肌梗塞這樣的急性冠心病的動脈粥樣硬化中的斑塊破裂中存在MMP9。
MMP-8(膠原酶-2，嗜中性細胞膠原酶)是優先在嗜中性細胞中表達的基質金屬蛋白酶族中的53kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它細胞、諸如骨關節炎軟骨細胞中表達[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性細胞產生的MMPs可以導致組織重建，而由此阻斷MMP-8應在例如肺纖維化疾病和如肺氣腫這樣的退化性疾病中具有正面作用。還發現MMP-8可以在骨關節炎中受到增量調節，從而表明阻斷MMP-8還可以有利于治療這種疾病。
MMP-3(溶基質素-1)是基質金屬蛋白酶族中的53kD酶。已經在分離自炎癥齦的成纖維細胞中證實了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]，且酶的水平與牙齦病的嚴重程度有關[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3還由各種慢性潰瘍中的基底角質細胞產生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在鄰近至遠離可能代表增生表皮部位的傷口邊緣的基底角質細胞中檢測到了MMP-3mRNA和蛋白質。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。幾位研究人員已經證實MMP-3在來自類風濕性和骨關節炎患者的滑液中與對照組相比持續升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。這些研究為MMP-3抑制劑治療疾病的觀點提供了基礎，所治療的疾病包括因淋巴細胞浸潤導致炎癥的胞外基質破裂或對器官功能而言必需的結構完整性喪失。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑(例如，參見Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中對MMP抑制劑的綜述)。不同類化合物可以對抑制不同金屬蛋白酶具有不同程度的功效和選擇性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)綜述了廣泛已知的MMP抑制劑化合物。他們認為有效的MMP抑制劑需要有鋅結合基或ZBG(能夠螯合活性部位鋅(II)離子的官能基)、至少一種提供與酶主鏈發生相互作用的氫鍵的官能基和進行與酶亞位點發生有效范德華相互作用的一個或多個側鏈。已知MMP抑制劑上的鋅結合基包括羧酸部分、異羥肟酸基、硫氫基或巰基等。例如，Whittaker M.等探討了下列MMP抑制劑 上述化合物進入了臨床研發階段。它帶有巰基酰基鋅結合基，位于P1位上的三甲基乙內酰脲基乙基和亮氨酰基-叔丁基甘氨酰基主鏈。
上述化合物在P1位上帶有巰基酰基鋅結合基和二酰亞胺。
開發上述化合物用于治療關節炎。它在P1位上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結合基和三甲基乙內酰脲基乙基。
上述化合物是抑制膠原酶的苯二酰亞氨基衍生物。它在P1上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結合基和環二酰亞胺部分。Whittaker M.等還探討了帶有P1環亞氨基和各種鋅結合基(琥珀酰異羥肟酸、羧酸、硫羥基、含三價磷的基團)的其它MMP抑制劑。
上述化合物看起來是MMP8和MMP9的良好抑制劑(PCT專利申請WO9858925，WO9858915)。它們帶有嘧啶-2，3，4-三酮鋅結合基。
下列化合物作為MMP抑制劑是未知的日本專利JP 5097814號(1993)中描述了用作制備抗生素中間體的化合物、包括具有下列通式的化合物的制備方法 Morton等(1993，J Agric Food Chem41(1)148-152)描述了包括具有下列通式的化合物在內的具有殺真菌活性的化合物的制備方法
Dalgatov，D等(1967，Khim.Geterotsikl.Soedin.5908-909)描述了下列化合物的合成方法，但沒有提示該化合物的用途 Crooks，P等(1989，J.Heterocyclic Chem.26(4)1113-17)描述了測試小鼠中抗驚厥活性的下列化合物的合成方法 Gramain，J.C等(1990)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas109325-331)描述了下列化合物的合成方法 日本專利63079879號(1988)中描述了中間體至重要氨基酸的合成方法。已經將下列化合物用作原料 Wolfe，J等(1971，Synthesis6310-311)描述了下列化合物的合成方法，但沒有提示該化合物的用途 Moharram等(1983，Egypt J.Chem.26301-11)描述了下列化合物 匈牙利專利26403號(1983)中描述了下列化合物的合成方法和作為食品添加劑的用途
我們現在已經發現了新的一類屬于金屬蛋白酶抑制劑且特別用于抑制諸如MMP-12這樣的MMPs的化合物。這些化合物是帶有在已知金屬蛋白酶抑制劑中未發現的金屬結合基的金屬蛋白酶抑制劑。特別地，我們已經發現了屬于有效MMP12抑制劑且具有理想活性分布的化合物。本發明的化合物具有有益的功效、選擇性和/或藥動學特性。
本發明的金屬蛋白酶抑制劑化合物含有金屬結合基和一個或多個其他官能基或側鏈，其特征在于所述的金屬結合基具有下列通式(k) 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；R1選自H、烷基、鹵代烷基；上述任意的烷基可以是直鏈或支鏈的；上述任意的烷基優選(C1-7)烷基且最優選(C1-6)烷基。
金屬蛋白酶抑制劑是抑制金屬蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根據非限制性實施例，所述的抑制劑化合物可以在體外顯示出0.1-10000納摩爾范圍、優選0.1-1000納摩爾范圍的IC50s。
金屬結合基是能夠結合酶活性位點上的金屬離子的官能基。例如，所述的金屬結合基是MMP抑制劑中螯合活性部位鋅(II)離子的鋅結合基。通式(k)的金屬結合基于5元環結構且優選乙內酰脲基、最優選-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
目前我們在本發明的第一個方面中提供了通式I的化合物
其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；Z選自NR2、O、S；m是0或1；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鏈烯基，(C1-6)鹵代烷基，或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H、烷基、鹵代烷基；R2選自H、烷基、鹵代烷基；R3和R6獨立地選自H、鹵原子(優選F)、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、雜烷基、環烷基、芳基、烷基-環烷基、烷基-雜環烷基、雜烷基-環烷基、雜烷基-雜環烷基、環烷基-烷基、環烷基-雜烷基、雜環烷基-烷基、雜環烷基-雜烷基、烷基芳基、雜烷基-芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜烷基-雜芳基、芳基烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、聯芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、聯雜芳基、含有3-7個環原子的環烷基或雜環烷基，其中所述的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羥基、磺酰基(sulfone)、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基(sulfonamido)、鹵代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；R4選自H、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基；R5是含有各自為3-7個環原子的兩個環或三個環結構的二環或三環基，它們獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環結構上任選獨立地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、硫羥基、硫代烷基、羥基、烷基羰基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、羰基、羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、鹵代烷氧基、羰基、羧基；R5是二環或三環基團，其中各環結構與相鄰環結構通過鍵、-O-、-S-、-NH-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、磺酰基、羧基(C1-6)烷基連接或與相鄰環結構稠合；R2和R4可以任選地連接成含有多達7個環原子的環或R3和R6可以連接成含有多達7個環原子的環；上述或下述的任意雜烷基是含有一個或多個獨立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團的雜原子取代的烷基，(雜原子基團是雜原子或雜原子基團)；上述或下述任意的雜環烷基或雜芳基含有獨立地選自N、O、S、SO，SO2的雜原子基團；上述或下述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說明，上述任意的烷基優選是(C1-7)烷基且最優選(C1-6)烷基；條件是
當X是NR1、R1是H、Y1是O、Y2是O、Z是O、m是0、A是鍵、R3是H，R4是H且R6是H時，R5不是n-甲基苯并咪唑或5-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基；當X是S、Y1和Y2中至少一個是O、m是0、A是鍵、R3是H或甲基、R6是H或甲基時，R5不是喹喔啉-1，4-二氧化物。
優選的通式I化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中的任意一種或多種X是NR1；Y1和Y2中至少一個是O；尤其是Y1和Y2均為O；Z是O；m是0；A是鍵；R1是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；尤其是R1是H或(C1-3)烷基；最特別是R1是H；R3是H、烷基或鹵代烷基；尤其是R3是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；R4是H、烷基或鹵代烷基；尤其是R4是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；最特別的是R4是H；R5是含有兩個各自為5個或6個環原子的任選取代的環結構的二環基團且它們獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基；尤其是R5含有兩個5或6元芳基或雜芳基環；更特別的是R5是任選取代的聯苯，諸如對-聯苯或對苯氧基苯基；R6是H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、環烷基-烷基、烷基-環烷基、芳基烷基、烷基芳基、雜烷基、雜環烷基-烷基、烷基-雜環烷基、雜芳基-烷基或雜烷基-芳基；尤其是R6是烷基、氨基烷基或雜芳基-烷基。
本發明的具體化合物包括通式I的化合物，其中Y1和Y2中至少一個是O(優選Y1和Y2均為O)，且X是NH，而m是0；或Y1和Y2中至少一個是O，且X是NH，且Z是O，且A是鍵，而R3和R4獨立地選自H、烷基或鹵代烷基；或Y1和Y2均為O，且X是NH，而m是0，且Z是O，而R4是H。
現在我們在本發明的另一個方面中提供了通式Ib的化合物通式Ib 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；Z選自NR2、O、S；m是0或1；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；B選自鍵、-O-、-S-、-NH-、酰胺、氨基甲酸酯、羰基、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R2選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R3選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R4選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R6選自H、烷基、雜烷基、(C3-7)環烷基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)雜芳基、烷基-(C3-7)環烷基、烷基-(C3-7)雜環烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)雜芳基、雜烷基-(C3-7)環烷基、雜烷基-(C3-7)雜環烷基、雜烷基-(C3-7)芳基、雜烷基-(C3-7)雜芳基、(C3-7)環烷基-烷基、(C3-7)雜環烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)雜芳基-烷基、(C3-7)環烷基-雜烷基、(C3-7)雜環烷基-雜烷基、(C3-7)芳基-雜烷基、(C3-7)雜芳基-雜烷基；
R6中的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自羥基、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羥基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是單環基團且G2選自單環基和二環基；或G1是二環基且G2是單環基，其中所述的單環基含有一個環結構且所述的二環基含有兩個彼此稠合或通過如上所定義的B彼此連接的環結構，各環結構含有多達7個環原子且各環結構獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環結構任選獨立地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、硫代烷基、羥基、烷基羰基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、鹵代烷氧基；R3和R6任選地可以連接成含有多達7個環原子的環。
通式Ib的優選化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中的一種或多種X是NR1；Y1和Y2中至少一個是O；尤其是Y1和Y2均為O；Z是O；m是0；A是鍵、(C1-6)烷基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；
B是鍵、乙炔、CON(酰胺)、(C1-C4)烷氧基、-O-、-S-或-NH-；R1是H或甲基；R3是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R4是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基。
特別優選的通式Ib的化合物是這樣一些化合物，其中X是NR1且R1是H；且Y1是Y2均為O；且Z是O；且m是0；且A是鍵；且B選自鍵、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；R3是H；且R4是H。
由此我們提供了通式Ic的化合物通式Ic 其中B選自鍵、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；G1、G2和R6各自如對通式Ib所定義。
優選的通式Ic化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中的一種或多種B選自鍵、-O-、-S-或CH2O；最優選B選自鍵、-O-、CH2O；G2是含有芳環的單環基；最優選G2是苯基；G1是含有至少一個芳環的單環或二環基；最優選G1是含有至少一個5或6元芳環的單環或二環基；R6選自H、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、雜環烷基、雜環烷基-(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-6)烷基；優選的雜芳基是吡啶、二嗪類(諸如嘧啶)或唑類(諸如咪唑)；優選的雜環烷基是嗎啉代、哌啶或哌嗪；優選的雜烷基是氨基-(C1-C6)烷基；雜芳基上優選的取代基是鹵素；雜烷基和雜環烷基中的胺類上的優選取代基是烷基、烷基磺酰基、烷氨基羰基或烷氧基羰基。
由此我們提供了通式Id的化合物通式Id 其中B選自鍵、O或CH2O；G1是含有至少一個5或6元芳環的單環或二環基；R6是H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基-氨基甲酸烷基酯、烷基-烷基-脲、烷基磺酰基-烷基、N-烷基-烷基氨磺酰基、雜芳基-烷基；L選自H、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、硝基、氰基、鹵素；或L是下列基團T-U-V-其中V與G1連接且V選自CH2、O、NCO、NCOO、NCON或NSO2；U是(C1-5)烷基；T選自羥基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基酰胺、咪唑基、三吡咯基或吡咯烷酮。
優選的通式Id化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中的任意一種或多種G1選自苯基、吡啶基、萘基或喹啉；R6選自H、(C1-6)烷基、羥基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基；最特別的是R6是H、甲基、吡啶基甲基、N-取代的氨基-(C1-4)烷基(優選的N-取代基是烷基、烷基磺酰基或氨基甲酸烷基酯)；
L選自H、(C1-5)烷基、(C1-5)鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、(C1-5)烷基氨基、酰氨基、(C1-5)烷基酰氨基、氨基甲酸(C1-5)烷基酯、(C1-5)烷基脲、(C1-5)烷基磺酰基、(C1-5)烷基氨磺酰基、硝基、氰基、鹵素；或L是基團T-U-V-，其中V如對通式Ic所定義，U是非支鏈的(C1-5)烷基，且T選自羥基、烷氧基、氰基、氨基、(C1-3)烷氨基、(C1-3)烷基磺酰基、(C1-3)烷基氨磺酰基、氨基甲酸(C1-3)烷基酯、(C1-3)烷基脲、(C1-3)烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮；當G1是6元環時，L是間位或對位取代基。
通式I、Ib、Ic或Id化合物上R6的適宜基團包括如下 通式I化合物上R5的適宜基團或通式Ib、Ic或Id化合物上的G1-B-G2的適宜基團包括如下
應理解對本發明化合物中的具體取代基和取代基數量進行選擇以避免空間上不需要的組合。
各典型的化合物代表本發明的具體和獨立的方面。
如果旋光中心存在于本發明的化合物中，那么我們公開了這些化合物的所有各個旋光體和其組合及其相應的外消旋物作為本發明的各具體的實施方案。可以使用公知方法(參照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)將外消旋物分離成各個旋光體，所述的方法包括例如形成帶有適宜旋光輔助物質的非對映衍生物，隨后分離且然后裂解所述的輔助物質。
應理解本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱取代的碳原子。本發明化合物中存在一個或多個不對稱中心(手性中心)可以產生立體異構體且在每種情況中應理解本發明可以擴展至所有這類立體異構體，包括對映體和非對映體以及包括其外消旋混合物的混合物。
在本發明的化合物中存在互變體時，我們公開了這些化合物的所有各個互變體和其組合作為各具體的實施方案。
如上所述的本發明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，特別地，它們是MMP12抑制劑。上述對本發明化合物的每種說明代表本發明獨立和具體的實施方案。
本發明的某些化合物特別用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制劑。本發明的某些化合物特別用作聚集蛋白聚糖酶抑制劑，即聚集蛋白聚糖降解抑制劑。
本發明的化合物顯示出有利的選擇性分布。盡管我們不希望受到理論考慮的限制，但是根據上述對任意MMP1抑制活性說明中的任意一種認為本發明的化合物顯示出選擇性抑制作用，根據非限制性實施例，它們可以顯示出超過任意MMP1抑制活性100-1000倍的選擇性。
可以將本發明的化合物以藥物上可接受的鹽提供。它們包括諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來酸鹽這樣酸加成的鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一個方面中，合適的鹽有堿式鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；或有機胺鹽，例如三乙胺鹽。
還可以將所述的化合物以在體內可水解的酯類提供。這些化合物是在人體內水解而生成母體化合物的藥物上可接受的酯類。例如可以在試驗中通過靜脈內對測試動物給予所述化合物且隨后檢驗測試動物體液來鑒定這類酯。羧基的適宜體內可水解的酯類包括甲氧基甲基，而羥基的適宜體內可水解的酯類包括甲酰基和乙酰基、尤其是乙酰基。
為了使用本發明的金屬蛋白酶抑制劑化合物(包括通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其藥物上可接受的鹽或或其體內可水解的酯來治療(包括預防性治療)包括人在內的哺乳動物，一般按照標準藥物實施方式將所述的化合物配制成藥物組合物。
因此，我們在另一個方面中提供了包括本發明化合物(諸如通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
可以按照標準方式、例如通過口服、局部、非腸道、口含、鼻部、陰道或直腸給藥或通過吸入方式給予本發明的藥物組合物來治療需要治療的疾病或疾患。為了這些目的，可以通過本領域中公知的方法將本發明的化合物配制成劑型，例如片劑、膠囊、水溶液或油溶液、混懸劑、乳劑、霜劑、軟膏、凝膠、鼻部噴霧劑、栓劑、細粉或吸入用氣溶膠以及非腸道用(包括靜脈內、肌內或輸注)無菌水溶液或油溶液或混懸液或無菌乳劑。
除本發明的化合物外，本發明的藥物組合物還可以含有一種或多種具有用于治療上文所述的一種或多種疾病或疾患的有價值的藥劑或與這些藥劑共同給藥(同時或依次)。
一般將本發明的藥物組合物對人給藥，例如使得接受的每日劑量為0.5-75mg/kg體重(且優選0.5-30mg/kg體重)。可以根據需要將該每日劑量分次給藥，所接受的化合物的確切量和給藥途徑取決于所治療患者的體重、年齡和性別并取決于按照本領域中公知的原理治療的具體疾病或疾患。
一般來說，單位劑型含有約1mg-500mg的本發明化合物。
因此，我們在另一個方面中提供了用于人體或動物體治療方法或用作治療劑的通式I化合物(尤其是通式Ib、Ic、Id的化合物)或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯。我們公開了由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患治療中的用途。我們特別公開了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3和/或聚集蛋白聚糖酶介導的疾病或疾患治療中的用途；尤其是在由MMP12或MMP9介導的疾病或疾患治療中的用途；最特別的是在由MMP12介導的疾病或疾患治療中的用途。
我們在另一個方面中提供了金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯。
我們還公開了通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物中的用途。
金屬蛋白酶介導的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；關節炎(諸如類風濕性關節炎和骨關節炎)；動脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；侵害和轉移；包括組織破壞在內的疾病；髖關節置換中的松弛；牙周病；纖維變性疾病；梗死和心臟病；肝和腎纖維化；子宮內膜異位癥、與胞外基質缺陷相關的疾病；心衰；主動脈瘤；與諸如阿爾茨海默病和多發性硬化(MS)這樣的CNS相關疾病；血液病。
本發明化合物的制備方法本發明在另一個方面中提供了如下(b)-(h)所述的通式I、Ib、Ic或Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯的制備方法(X、Y1、Y2、Z、m、A和R1-R6如上文對通式I化合物所定義)。
(a)可以通過已知方法將本發明的化合物轉化成鹽，特別是藥物上可接受的鹽，或反之亦然；可以通過已知方法將本發明的化合物的鹽、尤其是藥物上可接受的鹽轉化成不同的鹽、尤其是藥物上可接受的鹽。
(b)可以通過使通式IIa的化合物與通式IIIa的化合物或通式IIIa化合物的適宜被保護形式反應(如反應方案1所示)且此后任選形成其藥物上可接受的鹽或體內可水解的酯來制備本發明的化合物，其中Z＝O且R4＝H反應方案1 用堿、優選在環境溫度至回流的溫度范圍內處理溶于適宜溶劑中的通式IIa的醛類或酮類和通式IIIa的化合物。優選的堿溶劑組合包括溶于溶劑的脂族胺類，諸如三乙胺、吡咯烷或哌啶，所述的溶劑諸如有甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺，如果必要添加水以溶解所述試劑(Phillips，AP和Murphy，JG，1951，J.Org.Chem.16)；或溶于四氫呋喃的六甲基二硅氮烷鋰(Mio，S等，1991，Tetrahedron472121-2132)；或溶于異丙醇-水的氫氧化鋇八水合物(Ajinomoto KK，1993，日本專利05097814號)。
優選當用該方法制備本發明的化合物時，R3、R5或R6不含其它官能團，諸如醛類、酮類、鹵代基團或本領域技術人員眾所周知的具有干擾鍵形成反應、與之競爭或抑制鍵形成反應的能力的任意其它基團。
應理解許多相關原料是商購的或可以通過已知方法合成或可以在科學文獻中找到。
為了制備通式IIIa(R6如上文所所述)的化合物，可以使R6是H的通式IIIa、化合物與適宜的醛或酮反應，隨后脫水且然后用本領域技術人員眾所周知的方法還原產生的雙鍵。
(c)還可以如對下面的反應方案2和3中的4種可能的立體異構體中的2種所述制備本發明的化合物，其中Z＝O、R4＝H且X＝N或NR1，尤其是其特定的立體異構體。
反應方案2 反應方案3 以通式IV的丙烯酸酯衍生物作為原料，經二醇類VIa或Vib進行不對稱環氧化、隨后用水進行區域性選擇性開環或不對稱二羥基化。根據環氧化或二羥基化中手性助劑的不同，可以得到通式VIa或VIb的二醇類的所示立體異構體或其對映體。(例如，Ogino，Y.等，1991，Tetrahedron Lett.32(41)5761-5764；Jacobsen，E.N.等，1994，Tetrahedron，50(15)4323-4334；Song，C.E.等，1997，Tetrahedron Asymmetry，8(6)841-844)。用有機堿和亞硫酰氯處理且隨后進行四氧化釕催化氧化而得到環硫酸酯類VIIa和VIIb。
通過在二甲基甲酰胺中用疊氮化鈉處理、隨后在進行有水處理前謹慎水解半硫酸酯中間體而將通式VIIa和VIIb的環硫酸酯類轉化成通式VIIIa和VIIIb的羥基疊氮化物(反應方案3)。(Gao，Sharpless，1988，J.Am.Chem.Soc.，1107538；Kim，Sharpless，1989，Tetrahedron Lett.，30655)。水解通式VIIIa和VIIIb的羥基氮化物并還原成β-羥基-α-氨基酸(反應方案3中未表示)，優選用LiOH的THF溶液水解，隨后用硫化氫、甲醇或有機膦中的鎂經斯托丁方法還原。在用氰酸酯和酸的含水介質溶液處理時，而β-羥基-α-氨基酸產生通式Ia的化合物。
(d)還可以如對反應方案2和3中4種可能的立體異構體中的2種所述制備本發明的化合物，其中Z＝O且R4不是H，尤其是其特定的立體異構體。可以通過使反應方案2中的通式V的環氧化物與通式R4-OH的醇反應、產生醇類Via來制備這些化合物。隨后通過用磷疊氮酸(phosphoazidate)轉化成氮化物(Thompson，A.S.等，1993，J.Org.Chem.58(22)5886-5888)而得到反應方案3中的疊氮基酯類VIIIa的醚類似物，可以進行到步驟(c)中所述的終產物。可以適當保護醇類R4-OH中的基團R4和基團R3、R5和R6。可以在轉化成通式Ia的乙內酰脲類后作為最終的步驟除去保護基。
(e)還可以如對反應方案2和3中4種可能的立體異構體中的2種所述制備本發明的化合物，其中Z是S或NR2且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立體異構體。可以通過用硫醇類R4-SH或胺類R4-NH2使通式V的環氧化物開環(反應方案2)且此后進行如對反應方案3中醇類VIIIa和VIIIb所述進行類似轉化來合成這些化合物。當使用R4-NH2的胺類時，必須N-保護中間體氨基醇類，尤其是當基團R4是正烷基時更是需要如此。
(f)還可以如對反應方案2和3中4種可能的立體異構體中的2種所述制備本發明的化合物，其中X是S且Y1和/或Y2是O，尤其是其特定的立體異構體。可以通過使通式VIIa或VIIb的環硫酸酯類或通式VIa的α-羥基酯類經其磺酸酯類與硫脲或酸反應來制備這些化合物(1997，日本專利09025273號)。
例如通過Wittig或Horner-Emmons反應由醛類和乙酸的磷鎓或膦酸酯衍生物廣泛得到通式IV的丙烯酸酯衍生物(例如，van Heerden，P.S.等，1997，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(8)141-1146)。
(g)可以在50-100℃下的密閉容器中通過使通式IId適當取代的醛或酮與碳酸銨和氰化鉀在醇水溶液中反應4-24小時來制備本發明的化合物，其中X＝NR1且R1＝H。
通式IId的某些醛類或酮類的制備方法如下所述Marte，A.-M.等，Tetrahedron Lett.，1990，31(18)2599-2602；Kren，V等，1993，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，4341-343；Schmittel，M.等，1990，Angew.Chem.，102(10)1174-1176；Chakraborty，R.等，1992，Synth.Commun.，22(11)1523；Harder，T.等，1994，Tetrahedron Lett.，35(40)7365-7368；Ruder，S.M.，1992，Tetrahedron.Lett.，33(9)2621-2624；Maeda，H.等，1997，Chem.Pharm.Bull.，45(11)1729-1733；Montana，J.G.等，1994，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，192289-2290；Davis，B.R.等，1992，Aust.J.Chem.45(5)865-875.
所述醛類或酮類中的某些可以通過醛醇縮合反應得到(m＝1，Z＝O)Mahrwald，R，等，1998，J.Am.Chem.Soc.，120(2)413-414；Auerbach，R.A.，等，1988，Org.Synth.，VI692；Mukaiyama，T.；1977，Angew.Chem.，(Int.Ed.)16；Shimizu，N.等，1983，Bull.Chem.Soc.Jpn.，56(12)853；Maruoka，K.等，1986，J.Am.Chem.Soc.，108(13)3827。
通式IId化合物的已知制備方法如下表1中所列
表1
(h)還可以按照下面的反應方案4所述合成本發明的化合物。合適的目的化合物包括實施例8中所述的取代的5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮系列和取代的5-[4-苯氧基-苯基]-羥基-甲基-咪唑烷-2，4-二酮系列。
關鍵反應是形成目的化合物的醛醇縮合反應(方法C)。該反應中的合成中間體是由氨基酸制備的5-乙內酰脲類(方法A)和通過Suzuki偶聯(方法B)、按照常規方式制備的醛類。方法C還產生了化合物1.和2.，可以將它們用于進一步的轉化Suzuki偶聯(方法D)和酰胺偶聯(方法E)。
醛醇縮合反應得到了非對映體混合物。通過色譜法或在某些情況中通過結晶分離外消旋物。可以通過手性色譜法拆解對映體。
反應方案4 可以例如在下列試驗中評價本發明的化合物分離的酶試驗例如包括MMP12、MMP13的基質金屬蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表達并純化重組人MMP12催化結構域。可以將純化的酶用于如下監測抑制劑活性在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2在室溫下的試驗緩沖液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中將MMP12(50ng/ml終濃度)保溫30分鐘。通過測定λex328nm和λem393nm處的熒光來測定活性。如下計算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Joumal2711544-1550(1996)]所述表達并純化重組人proMMP13。可以將純化的酶用于如下監測抑制劑活性在21℃下使用1mM氨基苯汞酸(APMA)將純化的proMMP13活化20小時；在有或沒有抑制劑存在的情況下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2在35℃下的試驗緩沖液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH 7.5的0.1M Tris-HCl)中將活化的MMP13(11.25ng/試驗)保溫4-5小時。通過測定λex 328nm和λem393nm處的熒光來測定活性。如下計算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以使用對特定MMP而言最佳的底物和緩沖液條件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述將類似的方案用于其它表達和純化的pro MMPs。
包括例如TNF convertase的Adamalysin族使用部分純化的分離的酶試驗評價化合物抑制proTNFαconvertase的能力，所述的酶獲自如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述的THP-1膜。通過在26℃和有或沒有測試化合物存在的情況下使用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2在試驗緩沖液(含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)將部分純化的酶保溫18小時來測定該純化酶的活性及其抑制量。除使用λex 490nm和λem 530nm外，對MMP13測定抑制的量。如下合成底物。將該底物的肽部分以手工方式裝配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹脂上或通過標準方法裝配在自動肽合成儀上，所述的標準方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿鎓(uronium hexafluorophosphate)(HBTU)作為偶聯劑與至少4-或5-倍過量的Fmoc-氨基酸和HBTU。對Ser1和Pro2進行雙偶聯。使用下列側鏈保護策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbf)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。裝配后，通過用DMF處理Fmoc-肽基-樹脂而除去N-末端Fmoc-保護基。通過在70℃下用1.5-2當量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已經用二異丙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的DMF溶液預活化]處理1.5-2小時使由此獲得的氨基-肽基-樹脂酰化。然后同時使二甲氧基熒光素基-肽脫保護并通過用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸處理使其從樹脂上裂解。通過蒸發、與乙醚一起研磨并過濾來分離二甲氧基熒光素基-肽。使分離的肽與4-(N-馬來酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中反應，通過RP-HPLC純化產物且最終通過從乙酸水溶液中凍干來分離。通過MALDI-TOF MS和氨基酸分析表征產物。
天然底物可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公開的方法及其中所述的抗體來檢測作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述測定起抑制劑作用的化合物對膠原酶的功效。
在基于細胞/組織活性試驗中作為抑制膜sheddases，諸如TNFconvertase的活性劑的金屬蛋白酶活性抑制作用可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述檢測釋放的TNF的ELISA評價本發明化合物在THP-1細胞中抑制TNFα產生的細胞加工的能力。可以按照類似方式使用適宜細胞系并使用檢測脫落(shed)蛋白的合適抗體測試諸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述這樣的其它膜分子的轉化或脫落。
作為抑制基于細胞的侵害的活性劑的試驗可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research473239-3245中所述測定本發明化合物在侵害試驗中抑制細胞遷移的能力。
作為抑制全血TNF sheddase活性的活性劑的試驗在人全血試驗中評價本發明化合物抑制TNFα產生的能力，其中將LPS用于刺激TNFα釋放。用培養基(RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀釋獲自志愿者的肝素化(10個單位/ml)人血并在37℃下和加濕(5％CO2/95％空氣)培養箱中與20μl測試化合物(一式三份)在DMSO或適宜載體中一起保溫(160μl)30分鐘，此后添加20μl LPS(大腸桿菌0111B4；終濃度10μg/ml)。每次試驗包括單獨與培養基一起保溫的稀釋血液對照組(6孔/平板)或已知TNFα抑制劑作為標準物。然后在37℃(加濕培養箱)下將平板保溫6小時、離心(2000rpm 10分鐘；4℃)、收集血漿(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，隨后通過ELISA分析TNFα濃度。
作為抑制體外軟骨降解的活性劑的試驗基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述評價本發明化合物抑制軟骨中聚集蛋白聚糖或膠原蛋白成分降解的能力。
藥動學試驗為了評價本發明化合物的清除特性和生物利用度，使用體內藥動學試驗，該試驗用途上述合成底物試驗或可選的HPLC或質譜分析。這是一類可以用于評價一定范圍種類的化合物清除率的試驗。對動物(例如大鼠、絨猴)經靜脈內或口服給予化合物的可溶性制劑(諸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在隨后的時間點(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分鐘)取血樣放入適宜的含10U肝素的容器中。離心后得到血漿級分并用乙腈(80％w/v終濃度)沉淀血漿蛋白。在-20℃下經30分鐘后，通過離心沉淀血漿蛋白并使用Savant真空離心高速濃縮器將上清液級分蒸發至干。將沉淀物在試驗緩沖液中再溶解且隨后使用合成底物試驗分析化合物含量。簡單地說，對進行評價的化合物制作化合物濃度-反應曲線。評價再溶解血漿萃取物的系列稀釋物的活性并使用考慮到總血漿稀釋因素的濃度-反應曲線計算原始血漿樣品中存在的化合物的量。
體內評價作為抗-TNF活性劑的試驗在大鼠中評價本發明化合物作為體內TNFα抑制劑的能力。簡單地說，通過適宜途徑、例如口服(p.o.)、腹膜內(i.p.)、皮下(s.c.)對數組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)給予化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)。90分鐘后使用升高濃度的CO2處死大鼠并通過后大靜脈將血放成5個單位肝素鈉/ml血。立即將血樣置于冰上并在4℃下以2000rpm離心10分鐘且將收集的血漿冷凍在-20℃下以用于隨后的對LPS-刺激的人血產生TNFα的作用的試驗。將大鼠血漿樣品融化并向96U孔平板中各加入175μl樣品至一組設定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并將平板在37℃(加濕培養箱)下保溫30分鐘。向各孔中加入LPS(25μl；終濃度10μg/ml)且再持續保溫5.5小時。將對照孔與單獨的25μl培養基一起保溫。然后以2000rpm將平板離心10分鐘并將200μl上清液轉至96孔平板上且冷凍在-20℃下以便于隨后通過ELISA分析TNF濃度。
通過提供的軟件得到的數據分析計算出了各化合物/劑量 作為抗關節炎藥的試驗在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定義的膠原蛋白誘導的關節炎(CIA)中測試如作為抗關節炎藥的化合物活性。在這種模型中，溶于酸的天然II型膠原蛋白在以溶于弗氏不完全佐劑所得到的溶液形式給藥時使大鼠產生了多關節炎。可以將類似的條件用于誘發小鼠和靈長類中的關節炎。
作為抗癌藥的試驗可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15399-439所述、例如使用B16細胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10屆CI-EORTC研討會摘要283p75中所述)評價作為抗癌藥的化合物的活性。
作為抗肺氣腫藥的試驗可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述評價作為抗肺氣腫藥的化合物的活性。
現在通過下列實施例說明本發明但本發明并不限于下列實施例一般分析方法在VarianUnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz儀器上記錄1H-NMR波譜。將氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中心溶劑峰用作內標。在安裝了APCI電離室的Agilent 1100 LC-MS系統上得到低分辨率質譜。
如果不另有說明，則使用表2和3中所述的商購原料或中間體。
實施例15-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 將4-聯苯甲醛(182mg，1.0mmol)和三甲胺(45％的水溶液，160μl，1.0mmol)加入到5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(114mg，1.0mmol)溶于甲醇(4.0ml)和水(1.0ml)所得到的溫溶液中。在使用氮氣作為惰性氣體的環境中將該反應體系加熱至回流狀態下16小時。
將該溶液冷卻、蒸發并在二氯甲烷/甲醇的100/l混合物(15ml)中攪拌。過濾、用相同的溶劑混合物(10ml)洗滌沉淀物并通過抽空氣干燥而得到5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮(190mg)，收率為64.1％，根據HNMR發現它是60/40的非對映體混合物。
將異構體混合物(180mg)溶于二噁烷(8ml)和水(4ml)。在Chromasil C18250/20mm柱(KR-100-5-C18)上進行制備型HPLC，其中在25分鐘內使用20/80-40/60乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，從而得到兩種分離的非對映體，總收率為43.5％。
通過比較5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮的兩種非對映體的HNMR對每種異構體進行預先立體結構測定，在5-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基)]-咪唑烷-2，4-二酮的兩種非對映體中，預先通過不同的NMR實驗具體測定兩者的非對映體結構。1-NH質子和與咪唑烷酮連接的苯基的位移特別表明了這種非對映體的排列。
(RR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.19(1H，s)；8.11(1H，s)；7.66(2H，d，J＝7.61Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，t，J＝7.68Hz)；7.37(2H，d，J＝8.27Hz)；7.35(1H，t，J＝7.62Hz)；5.92(1H，bs)；4.67(1H，s)；1.44(3H，s).
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.79；156.25；139.74；139.39；139.14；128.91；128.20；127.37；126.51；125.54；75.32；66.96；21.22。
APCI-MS m/z297.3[MH+]。
(SR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.48(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.48Hz)；7.64(2H，d，J＝8.29Hz)；7.56(1H，s)；7.48-7.45(4H，m)；7.36(1H，t，J＝7.30Hz)；5.75(1H，d，J＝4.73Hz)；4.65(1H，d，J＝3.57Hz)；1.08(3H，s)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)177.89；157.28；139.88；139.44；139.27；128.95；128.47；127.38；126.54；125.89；74.68；66.18；20.22。
APCI-MS m/z297.3[MH+]。
使用與實施例1中給出的方法類似的方法制備實施例2-4中所述的化合物。
實施例2(RR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.33(1H，s)；8.10(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.20Hz)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.45(2H，dd，J＝8.20/7.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.24Hz)；7.35(1H，t，J＝7.48Hz)；5.89(1H，bs)；4.97(1H，d，J＝2.5Hz)；4.40(1H，d，J＝2.5Hz)。
APCI-MS m/z283.1[MH+]。
(SR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮APCI-MS m/z283.1[MH+]。
實施例35-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.81(1H，s)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.30/7.50Hz)；7.42(2H，d，J＝8.30Hz)；7.36(1H，t，J＝7.50Hz)；6.24(1H，d，J＝3.96Hz)；5.36(1H，t，J＝3.95Hz)；5.06(1H，d，J＝4.03Hz)。
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮]。
(SR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-噻唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.04(1H，s)；7.67(2H，d，J＝8.30Hz)；7.65(2H，d，J＝8.30Hz)；7.51(2H，d，J＝8.20Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.40Hz)；7.36(1H，t，J＝7.40Hz)；6.22(1H，d，J＝5.20Hz)；5.42(1H，dd，J＝5.20/2.60Hz)；5.02(1H，d，J＝2.60Hz)。
APCI-MS m/z183.1[MH+-噻唑烷-2，4-二酮]。
實施例45-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 (RR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(SS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.53(1H，s)；7.67(2H，d，J＝7.20Hz)；7.63(2H，d，J＝8.43Hz)；7.46(2H，dd，J＝7.71/7.20Hz)；7.38(2H，d，J＝8.63Hz)；7.35(1H，t，J＝7.63Hz)；6.01(1H，d，J＝4.16Hz)；5.13(1H，dd，J＝4.18/2.60Hz)；4.33(1H，d，J＝2.58Hz)；2.97(3H，s)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)176.63；156.83；139.78；138.97；138.95；128.89；127.35；127.13；126.53；125.91；71.28；67.81；28.63。
APCI-MS m/z297.1[MH+](SR)-5-(聯苯-4-基-羥基-(RS)-甲基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.73(1H，s)；7.70(4H，m)；7.54(2H，d，J＝8.22Hz)；7.46(2H，dd，J＝8.20/7.10Hz)；7.36(1H，t，J＝7.11Hz)；5.96(1H，d，J＝6.06Hz)；5.11(1H，dd，J＝6.06/2.14Hz)；4.38(1H，d，J＝2.14Hz)；2.33(3H，s)。
APCI-MS m/z297.1[MH+]實施例55-[羥基-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮
按照與實施例1給出的方法制備該化合物，不用制備型HPLC，而用快速色譜(SiO，二氯甲烷/甲醇梯度至100/4)得到60mg標題化合物、為白色固體，收率為20.1％(非對映體混合物)。HNMR證實非對映異構體混合物的比例為1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.51(1H，bs)；10.37(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.56(1H，s)；7.40-7.29(6H，m)；7.16-7.09(4H，m)；7.05-7.02(4H，m)；6.96(2H，d，J＝8.71Hz)；6.89(2H，m)；5.89(1H，d，J＝3.91Hz)；5.78(1H，d，J＝5.68Hz)；4.93-4.90(2H，m)；4.34(1H，dd)；4.25(1H，dd)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)174.04；173.05；158.09；157.40；156.89；156.83；156.31；155.63；144.01；141.69；129.96；129.94；129.55；129.15；123.20；123.06；122.26；121.28；118.44；118.06；118.02；117.80；117.46；116.76；71.98；70.28；64.01。
APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O]。
實施例65-[羥基-(4-苯氧基-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 按照與實施例1給出的方法制備該化合物，不用制備型HPLC而用萃取(SiO，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/3)得到40mg標題化合物、為白色固體，收率為13.4％(非對映體混合物)。HNMR證實非對映異構體混合物的比例為1∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.49(1H，bs)；10.36(1H，bs)；8.04(1H，s)；7.55(1H，s)；7.41-7.35(6H，m)；7.31(2H，d，J＝8.60Hz)；7.13(2H，ddd，J＝7.44/3.52/1.14Hz)；7.01-6.92(8H，m)；5.84(1H，d，J＝3.76Hz)；5.74(1H，d，J＝5.55Hz)；4.91(2H，m)；4.34(1H，dd，J＝3.03/1.05Hz)；4.22(1H，DD，2.68/1.52Hz)。APCI-MS m/z281.1[MH+-H2O]。
實施例7按照對上述實施例所述的方法制備下列化合物。
5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z283[MH+-H2O]。
5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z314.9[MH+]。
5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z357.1[MH+]。
5-[(4′-氯-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z298.9[MH+-H2O]。
5-[(4′-氯-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z331[MH+]。
5-[(4′-氯-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-異丁基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-(聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-羥基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z313.0[MH+]。
實施例8按照反應方案4中方法C(上述說明書中所示)合成化合物。
(a)中間體乙內酰脲的制備(反應方案4中的方法A)按照下面的反應方案5，分兩步由一般氨基酸分離中間體4制備乙內酰脲5。
反應方案5(方法A) 表2中列出了合成的中間體乙內酰脲。一般制備方法如下。在80℃下將氨基酸3(25mmol)和氰酸鉀(5.1g，63mmol)在水(75ml)中的淤漿加熱約1小時。將澄清溶液冷卻至0℃并用濃鹽酸(水溶液)酸化至pH為1。將所得白色沉淀4在回流狀態下加熱0.5-1小時且然后在冰上冷卻。在某些情況中，加熱1小時后尚未實現完全轉化。在這些情況中，再次在相同條件下處理粗物質。過濾白色固體、用水洗滌、干燥并通過HNMR和LCMS分析。
表2中間體乙內酰脲
(b)中間體醛的制備(反應方案4中的方法B)按照下面的反應方案6所述，通過不同商購苯基溴與4-甲酰基苯基硼酸之間的Suzuki偶聯來制備取代的苯甲醛類。
反應方案6(方法B)
4-吡啶-2-基-苯甲醛如下制備該化合物。使4-甲酰基苯基硼酸(195mg，1.3mmol)、2-溴吡啶(102.7mg，0.65mmol)和K2CO3粉末(1.07g，7.8mmol)在二噁烷(12ml)和水(2ml)中的混合物脫氧合(真空和氬氣環境中)。加入二乙酸鈀(30mg，0.2mol％)并將該混合物在80℃下的氬氣環境中攪拌2小時。
將該淤漿冷卻至室溫。過濾并蒸發而得到粗產物。進行制備型HPLC(Chromasil C18柱，乙腈、水和三氟乙酸)得到標題化合物4-吡啶-2-基-苯甲醛(72mg，收率為60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(1H，s)；8.73(1H，d，J＝4.20Hz)；8.31(2H，d，J＝8.20)；8.11(1H，d，J＝8.01)；8.03(2H，d，J＝8.20)；7.97(1H，m)。
APCI-MS m/z184.2[MH+]。
按照相同方法制備其它取代的苯甲醛類(表3中所列)。
表3取代的苯甲醛類
(c)中間體乙內酰脲類與醛類的醛醇縮合(反應方案4中的方法C)一般方法以合成下面的5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮說明。
5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮將商購的4-(4-氟-苯氧基)-苯甲醛(201.5mg，1.0mmol)、5-丙基-乙內酰脲(438mg，3.08mmol)和45％三甲胺水溶液(0.240ml，1.5mmol)在乙醇(12ml)和水(3ml)中回流20小時。
蒸發并進行制備型HPLC(C18柱，乙腈、水和三氟乙酸)而得到標題化合物5-{[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-甲基-甲基}-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(11mg，0.03mmol)，收率為3％，為純外消旋物體的白色固體。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(1H，s)；7.99(1H，s)；7.70(2H，dd，J＝4.38，5.37Hz)；7.75(2H，d，J＝8.44Hz)；7.35(2H，d，J＝8.03Hz)；7.27(2H，dd，J＝4.59，8.60Hz)；5.89(1H，d，J＝4.42Hz)；4.66(1H，d，J＝4.34Hz)；1.96(1H，dd，J＝12.89，4.36Hz)；1.71(1H，dd；J＝12.95，4.77Hz)；1.32(1H，m)；1.10(1H，m)；0.89(3H，t，J＝7.49Hz)。
APCI-MS m/z343.1[MH+-OH]。
按照相同方法制備下列化合物。
5-[4-苯氧基-苯基]-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，bs)；8.06(1H，s)；7.38(2H，dd，J＝3.94，7.60Hz)；7.28(2H，d，J＝8.62Hz)；7.13(1H，t，J＝7.43Hz)；6.96(2H，d，J＝8.75Hz)；6.91(2H，d，J＝8.61Hz)；5.89(1H，d，J＝4.33Hz)；4.62(1H，d，J＝4.48Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z313.0[MH+]。
4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐酯。
由商購原料制備。
APCI-MS m/z362.1[MH+]。
5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮由商購原料制備。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.09(1H，s)；7.71(2H，dd，J＝4.47，5.60Hz)；7.60(2H，d，J＝8.27Hz)；7.38(2H，d，J＝8.33Hz)；7.28(2H，dd，J＝5.05，8.68Hz)；5.88(1H，d，J＝3.90Hz)；4.97(1H，t，J＝3.29Hz)；4.39(1H，d，J＝2.64Hz)。
APCI-MS m/z301.2[MH+]。
5-乙基-5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-氟-聯苯-4-醛和5-乙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；7.96(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.77/5.53Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20Hz)；7.35(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.87Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.66(1H，d，4.39Hz)；1.98(1H，m)；1.75(1H，m)；0.78(3H，t，J＝7.34Hz)。
APCI-MS m/z329.1[MH+]。
5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-氟-聯苯-4-醛和5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；7.98(1H，s)；7.69(2H，dd，J＝8.68/5.44Hz)；7.56(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；7.26(2H，t，J＝8.77Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.94(1H，m)；1.70(1H，m)；1.31(1H，m)；1.10(1H，m)；0.88(3H，t，J＝7.34Hz)。
APCI-MS m/z343.1[MH+]。
5-[羥基-(4′-甲氧基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-甲氧基-聯苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz)；7.52(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.58Hz)；5.87(1H，d，J＝4.39Hz)；4.63(1H，d，4.39Hz)；3.77(3H，t)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
5-[羥基-(3′-甲氧基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3-甲氧基-聯苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.01Hz)；7.35(3H，m)；7.21(1H，d，J＝7.63Hz)；7.17(1H，s)；6.91(1H，dd，J＝8.11/2.19)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-腈通過4′-甲酰基-聯苯-4-腈和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.11(1H，s)；7.89(4H，m)；7.69(2H，d，J＝8.20)；7.40(2H，d，J＝8.20Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z322.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-腈通過4′-甲酰基-聯苯-3-腈和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.14(1H，s)；8.11(1H，s)；8.02(1H，d，J＝8.01Hz)；7.80(1H，d，J＝7.63Hz)；7.69(2H，d，J＝8.20Hz)；7.64(1H，t，J＝7.82Hz)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.20Hz)；4.67(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z322.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-醛通過聯苯-4，4′-二醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；10.03(1H，s)；8.12(1H，s)；7.97(2H，d，J＝8.40Hz)；7.91(2H，d，J＝8.40)；7.71(2H，d，J＝8.20Hz)；7.40(2H，d，J＝8.40Hz)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；3.81(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z325.1[MH+]。
乙酸4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基-酯通過乙酸4′-甲酰基-聯苯-3-基酯和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.16(1H，s)；8.11(1H，s)；7.92(1H，dd，J＝7.72/1.24Hz)；7.66(2H，d，J＝8.40)；7.60(1H，t，J＝7.73Hz)；7.38(2H，d，J＝8.40Hz)；5.94(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.63(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O]。
乙酸4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-基-酯通過乙酸4′-甲酰基-聯苯-4-基酯和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10-19(1H，s)；8.11(1H，s)；8.01(2H，d，J＝8.39Hz)；7.82(2H，d，J＝8.20)；7.68(2H，d，J＝8.20Hz)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；5.96(1H，d，J＝4.39Hz)；4.67(1H，d，4.39Hz)；2.59(3H，t)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+-H2O]。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-乙酰胺通過N-(4′-甲酰基-聯苯-3-基)-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.98(1H，s)；8.08(1H，s)；7.87(1H，s)；7.50(3H，m)；7.32(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.56Hz)；4.64(1H，d，4.28Hz)；2.05(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z354.1[MH+]。
5-[羥基-(4-羥基甲基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-羥基甲基-鏈苯基-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.09(1H，s)；7.61(2H，d，J＝8.20Hz)；7.57(2H，d，J＝8.20)；7.38(2H，d，J＝8.20Hz)；7.34(2H，d，J＝8.20Hz)；5.90(1H，d，J＝4.39Hz)；5.19(1H，T，J＝5.72Hz)；4.65(1H，d，4.39Hz)；4.52(2H，d，J＝5.72Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z327.1[MH+]。
5-[(4-芐氧基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-芐氧基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)；8.01(1H，s)；7.46-7.27(5H，m)；7.18(2H，d，J＝8.58Hz)；6.89(2H，d，J＝8.58Hz)；5.75(1H，d，J＝4.39Hz)；5.04(2H，s)；4.55(1H，d，J＝4.39Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z309.1[MH+-H2O]。
5-[羥基-(4-吡啶-3-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-吡啶-3-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z298.1[MH+]。
5-[(3′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3′-氟-聯苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；8.10(1H，s)；7.63(1H，d，J＝8.20Hz)；7.49(3H，m)；7.36(2H，d，J＝8.20Hz)；7.17(1H，m)；5.93(1H，d，J＝4.20Hz)；4.66(1H，d，3.81Hz)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z315[MH+]。
5-[羥基-(4-苯基乙烯基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照Thorand S.等(J Org Chem 1998，63(23)，8551-8553)所述合成原料醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.08(1H，s)；7.53(2H，m)；7.45(2H，d，J＝8.40Hz)；7.41(3H，m)；7.30(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，d，J＝4.58Hz)；4.64(1H，d，4.39Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z321.1[MH+]。
5-[羥基-(4-吡啶-4-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-吡啶-4-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.61(2H，m)；8.12(1H，s)；7.74(2H，d，J＝8.39)；7.70(2H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20Hz)；5.99(1H，s，)；4.67(1H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z298.1[MH+]。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-基}-乙酰胺通過N-(4′-甲酰基-聯苯-4-基)-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z354.1[MH+]。
N-(5-{4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基)-乙酰胺通過N-[4-(4-甲酰基-苯基)-吡啶-2-基]-乙酰胺和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z355.1[MH+]。
5-[(3′，4′-二氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過3′，4′-二氟-聯苯-4-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)；8.10(1H，s)；7.75(1H，m)；7.61(2H，d，J＝8.27Hz)；7.50(2H，m)；7.35(2H，d，J＝8.27)；5.93(1H，d，J＝3.99Hz)；4.66(1H，d，3.98Hz)；1.41(3H，s)。
APCI-MS m/z333[MH+]。
5-[羥基-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z305[MH+]。
5-{[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z389[MH+]。
5-{[5-(4-氯-苯硫基)-噻吩-2-基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(4-氯-苯硫基)-噻吩-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z350.9[MH+-H2O]。
5-{[4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z360[MH+]。
5-{[4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-(2-氯-6-氟-芐氧基)-3-甲氧基-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z391[MH+-H2O]。
5-{[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過2-(4-氯-苯硫基)-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
5-{[1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過1-(4-氯-苯基-1H-吡咯-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z302.1[MH+-H2O]。
5-[羥基-(2-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-吡啶-2-基-噻吩-2-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z304[MH+]。
5-[羥基-(5-噻吩-2-H-吡唑-3-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z293.1[MH+]。
5-{羥基-[5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過5-(4-三氟甲基-苯基-2H-吡唑-3-醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z355[MH+]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-(4-氯-芐基)-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H，s)；8.29(1H，s)；7.65(2H，d，J＝7.73Hz)；7.59(2H，d，J＝8.20Hz)；7.43(2H，m)；7.39(2H，d，J＝8.20Hz)；7.32(3H，m)；7.20(2H，d，J＝8.39Hz)；6.13(1H，d，J＝4.01Hz)；4.85(1H，d，4.01Hz)；3.28(1H，d，J＝13.35Hz)；3.04(1H，d，J＝13.35)。
APCI-MS m/z407.2[MH+]。
5-芐硫基甲基-5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-芐硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z419.2[MH+]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z343.1[MH+]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-環己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-環己基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z379.3[MH+]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-苯基乙基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-苯基乙基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z387.3[MH+]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-(2-羥基-乙基)-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合產生。
APCI-MS m/z309.2[MH+-H2O]。
5-[羥基-(4′-甲氧基-聯苯-4-基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通過4′-甲氧基-聯苯-4-醛和咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(1H，s)；8.06(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.77Hz)；7.54(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.00(2H，d，J＝8.77Hz)；5.83(1H，d，J＝3.81Hz)；4.94(1H，t，J＝3.34)；4.33(1H，d，J＝2.67Hz)；3.77(3H，s)。
APCI-MS m/z295[MH+-H2O]。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過聯苯-4-醛和5-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z374.2[MH+]。
5-(羥基-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲醛和5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的醛醇縮合制備。
APCI-MS m/z450.2[MH+]。
5-[(4-{2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-羥基-甲基]]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮由商購原料制備。
APCI-MS m/z528.3[MH+]。
實施例9按照反應方案4(上述說明書中所示)中的方法D(Suzuki偶聯)由商購的芳基硼酸和下述5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮或5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成化合物。
5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在氮氣環境中將4-碘-苯甲醛(9.280g，40.0mmol)、5-甲基-乙內酰脲(4.564g，40.0mmol)和45％三甲胺水溶液(6.40ml，40.0mmol)在乙醇(60ml)和水(40ml)中回流20小時。形成白色沉淀。在室溫下冷卻約15分鐘后，通過過濾收集沉淀，依次用乙醇(50％，50ml)、水(50ml)和乙醚(50ml)洗滌。通過抽氣干燥而得到標題化合物5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(7.968g，23.0mol)，收率為57.5％，為純外消旋物形式的白色固體。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(1H，s)；8.08(1H，s)；7.64(2H，d，J＝8.55Hz)；7.07(2H，d，J＝8.43Hz)；5.98(1H，d，J＝4.49Hz)；4.57(1H，d，J＝4.32Hz)；1.40(3H，s)。
APCI-MS m/z346.9[MH+]。
5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮按照用于制備上述5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的相同方案制備。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32(1H，s)；8.06(1H，s)；7.66(2H，d，J＝8.14Hz)；7.10(2H，d，J＝8.27Hz)；5.91(1H，d，J＝3.90Hz)；4.87(1H，t，J＝2.70Hz)；4.34(1H，d，J＝2.48Hz)。
APCI-MS m/z333.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸 通過真空/氮氣交換3次使4-羧基-苯基-硼酸(214mg，1.3mmol)、5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮(347mg，1.0mmol)和碳酸氫鈉(318mg，3.8mmol)在丙酮(5.0ml)和水(5.0ml)中的攪拌混合物脫氧合。加入二乙酸鈀(20mg，yyy mmol)并再次脫氧合且然后在50℃下和氮氣環境中將該混合物攪拌90分鐘。
使固體沉淀。使上清液分配在水(20ml)、乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)之間。將水相用1M HCl(10ml水溶液)酸化，然后用乙酸乙酯(15ml)和乙醚(15ml)萃取兩次。蒸發有機相而得到340mg粗產物，將其在二噁烷(6ml)和水(6ml)中與三氟乙酸(100ml)一起攪拌并過濾。進行制備型HPLC(柱，乙腈/水/三氟乙酸)而得到標題化合物4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(114mg，0.33mmol)、為白色固體，收率為33.5％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.13(1H，s)；8.00(2H，d，J＝8.33Hz)；7.79(2H，d，J＝8.49Hz)；7.67(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(2H，d，J＝8.48Hz)；5.97(1H，bs)；4.68(1H，s)；1.44(3H，s)。
APCI-MS m/z341[MH+]。
通過用與制備上述4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸相同的方案制備下列化合物5-[羥基-(4′-甲硫基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.10(1H，s)；7.62(2H，d，J＝8.61Hz)；7.57(2H，d，J＝8.42Hz)；7.35(2H，d，J＝5.73Hz)；7.32(2H，d，J＝6.30Hz)；5.91(1H，d，J＝4.32Hz)；4.65(1H，d，J＝4.31Hz)；2.50(3H，s)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z343.0[MH+]。
5-[羥基-(4-萘-2-基苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z347.1[MH+]。
5-[羥基-[1，1′；4，1″]萜烯基-4″-基-甲基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-[(3′-芐氧基-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z403.1[MH+]。
5-[(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(1H，s)；8.04(1H，s)；7.53(2H，d，J＝8.39Hz)；7.33(2H，d，J＝8.20Hz)；7.24(1H，s)；7.14(1H，d，J＝8.11Hz)；6.97(1H，d，J＝8.01Hz)；6.03(2H，d，J＝6.87Hz)；5.84(1H，d，J＝3.62Hz)；4.92(1H，s)；4.35(1H，s)。
APCI-MS m/z309[MH+-H2O]。
5-[羥基-(3′-硝基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(1H，s)；8.41(1H，t，J＝8.41Hz)；8.20(1H，m)；8.15(1H，m)；8.12(1H，s)；7.73(3H，m)；7.41(2H，d，J＝8.20)；5.97(1H，d，J＝4.39Hz)；4.68(1H，d，4.58Hz)；1.43(3H，s)。
APCI-MS m/z342.1[MH+]。
實施例10按照反應方案4(上述說明書中所示)中的方法E(酰胺偶聯)合成化合物。通過下述一般方法制備化合物。偶聯中所用的所有胺類均為商購。
向0.3M 4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50μL)所得到的溶液中加入1-乙基-3(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3當量，45μL 0.5M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)、1-羥基苯并三唑(1.7當量，51μL 0.5M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)、N，N-二異丙基乙胺(1當量，20μL 1M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)和相應的胺(2當量，100μL0.3M的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液)。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。通過制備型HPLC-C18進行純化。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]。
5-{羥基-[4′-(嗎啉-4-羰基)-聯苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
APCI-MS m/z410.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺 APCI-MS m/z437.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z453.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z398.1[MH+]。
5-{羥基-[4′-(吡咯烷-1-羰基)-聯苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z394.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z407.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸甲基-苯乙基-酰胺
APCI-MS m/z458.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(4-氰基-環己基)-甲基-酰胺 APCI-MS m/z461.1[MH+]。
5-{羥基-[4′-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-聯苯-4-基]-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z438.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
APCI-MS m/z465.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸環戊酰胺 APCI-MS m/z408.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺 APCI-MS m/z444.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
APCI-MS m/z431.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸芐酰胺 APCI-MS m/z430.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸環丙基酰胺 APCI-MS m/380.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸4-甲氧基-芐酰胺
APCI-MS m/z460.1[MH+]。
4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-4-甲酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺 APCI-MS m/z448.1[MH+]。
N-{4-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-苯基}-苯甲酰胺按照方法C，通過實施例1中所述的方案合成5-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(APCI-MS m/z268.8[MH+])。通過在乙醇中進行Pd(0)催化的氫化得到相應的胺5-[(4-氨基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(APCI-MS m/z218.0[MH+](-H20))。最終按照上述方案(方法E)使5-[(4-氨基-苯基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮與苯甲酸偶聯而得到標題化合物。

APCI-MS m/z240.0[MH+]。
實施例11通過拆分下面的4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)聯苯-4-腈所述的方法分離對映體。
4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)聯苯-4-腈 色譜拆分將0.10g非對映體純的4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)聯苯-4-腈溶于76mL無水乙醇/異己烷(75∶25)并通過0.45μm尼龍濾膜過濾。再次將5.0mL體積注入連接了UV-檢測器(254nm)和級分收集器的手性柱(Chiralpak AD-H(2cm ID×25cm L))。使用無水乙醇/異己烷(75∶25)以8.0mol/分鐘流速進行分離且分別在約15分鐘和21分鐘后洗脫純對映體。合并含有相同對映體的級分、濃縮并通過手性色譜法評價旋光純度(參見如下)。
對映體A(“早期”級分)產量0.047g白色固體手性色譜法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分鐘，無水乙醇/異己烷(75∶25))保留時間11.4分鐘旋光純度99.9％ee(無對映體B存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m被水掩蓋的單峰，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm。
對映體B(”晚期”級分)產量0.040g白色固體手性色譜法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分鐘無水乙醇/異己烷(75∶25))保留時間18.0分鐘旋光純度99.0％ee(0.50％的對映體A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，4.84(m被水掩蓋的單峰，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H；J＝8Hz)和7.79(m，4H)ppm。
N-(4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)聯苯-3-基)乙酰胺 色譜分離將0.040g非對映體純的N-(4′-(羥基-(4-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-甲基)聯苯-3-基)乙酰胺溶于224mL無水乙醇1/異己烷(71∶29)并如上所述使用無水乙醇/異己烷(50∶50)作為洗脫劑以流速6.0mL/分鐘進行分離。
對映體A(“早期”級分)產量0.019g白色固體手性色譜法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分鐘。無水乙醇/異己烷(50∶50))保留時間10.4分鐘旋光純度99.9％ee(無對映體B存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m被水掩蓋的單峰，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)和7.82(m，1H)ppm。
對映體B(“晚期”級分)產量0.018g白色固體手性色譜法(Chiralpak AD-H(0.45cm I.D×25cm L)，流速0.43mL/分鐘，無水乙醇/異己烷(50∶50))保留時間14.8分鐘光學純度99.6％ee(0.20％的對映體A存在)1H NMR(CD3OD)δ1.60(s，3H)，2.14(s，3H)，4.82(m被水掩蓋的單峰，1H)，7.33(m，1H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.54(d，2H；J＝8Hz)和7.82(m，1H)ppm。
5-(聯苯-4-基-羥基-甲基)-咪唑烷-2，4-二酮 色譜分離在Gilson HPLC系統(柱CHIRALPAK AD，2.0×25cm，溶劑異己烷/EtOH＝25/75，流速＝6.0mL/分鐘，UV＝254nm.注射體積＝3.0mL)進行分離。將24mg外消旋物溶于24mL異己烷/EtOH(25/75)。收集Rt＝17.72分鐘和20.47分鐘的兩種對映體并通過蒸發除去溶劑。使用Gilson HPLC系統(柱CHIRALPAK AD，0.46×25cm，溶劑異己烷/EtOH(25/75)，流速＝0.5mL/分鐘，UV＝254nm)分析對映體純度。快速洗脫下的對映體9mg，Rt＝10.12分鐘，ee＝99.9％。緩慢洗脫下的對映體7mg，Rt＝11.78分鐘，ee＝99.2％。
實施例12
通過與實施例1中所述類似的方法制備下列化合物。
5-[(9 H-芴-2-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮 APCI-MS m/z277[MH+-H2O]。
(3-{4-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸芐酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.01(1H，s)；7.69(2H，m)；7.56(2H，d，J＝8.39Hz)，7.30(9H，m)，5.90(1H，d，J＝4.20Hz)，4.99(2H，s)4.64(1H，d，J＝4.20Hz)；2.98(2H，m)，1.97(1H，m)，1.72(1H，m)，1.42(1H，m)，1.22(1H，m)。
APCI-MS m/z492.2[MH+]。
5-(3-氨基-丙基)-5-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮通過本領域技術人員所公知的標準方法由上述(3-{4-[(4′-氟-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸芐酯制備。
APCI-MS m/z358.1[MH+]。
5-[羥基-(4′-甲氧基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C實施例1由4′-甲氧基-聯苯-4-醛(表3，方法B)和5-甲硫基甲基-咪唑烷-2，4.二酮(表2，方法A)制備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(1H，s)；8.16(1H，s)；7.59(2H，d，J＝8.77Hz，)，7.53(2H，d，J＝8.20Hz)；7.31(2H，d，J＝8.20Hz)；6.99(2H，d，J＝8.77Hz)；5.98(1H，d，J＝4.20Hz)；4.71(1H，d，J＝4.01Hz)；3.77(3H，s)；3.16(1H，d，J＝14.31Hz9，2.92(1H，d，J＝14.31Hz)，2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z373.1[MH+]。
5-[羥基-(4′-甲氧基-聯苯-4-基)-甲基]-5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C實施例1由4′-甲氧基-聯苯-4-醛(表3，方法B)和商購的5-吡啶-2-基甲基-咪唑烷-2，4.二酮制備。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(1H，s)；8.53(1H，d，J＝4.01Hz)；8.13(1H，s，)；7.91(1H，s)；7.58(2H，m)；7.53(2H，m)；7.38(4H，m)，7.00(2H，m)，6.11(1H，s)4.81(1H，s)；3.48(2H，m)。
APCI-MS m/z404.3[MH+]。
5-[羥基-(4-吡嗪-2-基-苯基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C實施例1由商購的4-吡嗪-2-基-苯甲醛和5-甲基-乙內酰脲制備。
APCI-MS m/z299[MH+]。
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇攪拌混入N-甲基-吡咯烷酮(10ml)的3-(4-羥基苯基)-丙醇(768.5，5.05mmol)、2，5-二氯-吡啶(934.8mg，6.32mmol)、碳酸銫(2.48g，7.60mmol)并加熱(100℃)20小時。將燒瓶冷卻并使內含物分配在乙酸乙酯(100ml)、二叔丁基醚(100ml)和水(300ml)之間。用水(3×30ml)洗滌有機相。蒸發得到粗標題化合物(1.502g，5.70mmol)、為黃色油狀物，收率為113％。按照TLC分析提純。
APCI-MS m/z264[MH+]。
3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛將3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(267mg，1.0mmol)和氯鉻酸吡啶鎓(302mg，1.4mmol)在二氯甲烷(20ml，分子篩干燥)中攪拌2小時。
進行快速色譜(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/5)得到標題化合物(169mg，0.65mmol)、為油狀物，收率為65％。
APCI-MS m/z262[MH+]。
5-{3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-丙基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C實施例1將3-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙醛和商購的5-甲基-乙內酰脲用于合成標題化合物。
APCI-MS m/z376.0[MH+]。
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛攪拌混入N-甲基-吡咯烷酮(10ml)的4-羥基-苯甲醛(620.9mg，5.08mmol)、碳酸銫(2.6g，7.98mmol)和2，5-二氯吡啶(947mg，6.40mmol)并加熱(75℃)16小時。LCMS分析顯示形成少量產物。在高溫(150℃)下進一步反應6小時產生增加形成的產物。將燒瓶冷卻并使內含物分配在乙酸乙酯(100ml)、乙醚(100ml)和水(200ml)之間。用水(3×30ml)洗滌有機相。蒸發并進行快速色譜(SiO2，二氯甲烷/甲醇∶梯度至100/4)而得到4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(181mg，0.77mmol)，收率為15.2％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(1H，s)；8.27(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.97(2H，d)；7.35(2h，d)；7.23(1H，d)。
APCI-MS m/z234[MH+]。
5-{[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羥基-甲基}-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照方法C實施例1將4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛和商購的5-甲基-乙內酰脲用于合成標題化合物。
APCI-MS m/z348[MH+]。
實施例135-[(3′-氨基-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮通過本領域技術人員眾所周知的標準合成方法(乙醇中Pd(0)催化的氫化)由實施例8中所述的5-[羥基-(3′-硝基-聯苯-4-基)-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮制備。
APCI-MS m/z312.1[MH+]。
實施例14按照用于合成下述N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-甲磺酰胺的方案制備下列化合物。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-甲磺酰胺將甲磺酰氯(10ul，0.165mmol)逐滴加入到5-[(3′-氨基-聯苯-4-基)-羥基-甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(41mg，0.132mmol)溶于吡啶(1ml)所得到的溶液中。將所得混合物在環境溫度下攪拌6小時。加入水(15ml)并用EtOAc(3×10ml)萃取該含水混合物。干燥(MgSO4)合并的EtOAc萃取物并在減壓條件下濃縮而得到粗產物。使用乙腈/水(0.1％三氟乙酸)在Chromasil C18柱上進行的制備型HPLC得到40mg(80％收率)的標題化合物N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.79(1H，s)；8.10(1H，s，)；7.57(2H，d，J＝8.39Hz)；7.40(5H，m)；7.19(1H，m)；7.25(2H，d，J＝8.39Hz)；7.20(1H，m)；5.92(1H，m)；4.65(1H，s)；3.01(3H，s)；1.42(3H，s)。
APCI-MS m/z390.1[MH+]。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-丙酸酯 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(1H，s)；9.90(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.90(1H，s)；7.51(3H，m)；7.32(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.32(1H，q，J＝7.44Hz)；1.42(3H，s)；1.08(3H，t，J＝7.53Hz)。
APCI-MS m/z368.1[MH+]。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-異丁酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.87(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.92(1H，s)；7.52(3H，m)；7.33(4H，m)；5.92(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；2.59(1H，m)；1.42(3H，s)；1.10(6H，d，J＝6.87Hz)。
APCI-MS m/z382.1[MH+]。
N-{4′-[羥基-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑啉-4-基)-甲基]-聯苯-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(1H，s)；9.23(1H，s)；8.09(1H，s，)；7.93(1H，s)；7.58(3H，m)；7.33(4H，m)；5.91(1H，d，J＝4.39Hz)；4.65(1H，d，J＝4.39Hz)；1.42(3H，s)；1.22(9H，s)。
APCI-MS m/z396.2[MH+]。
實施例155-[(4′-氯聯苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)聯苯在82℃下的氮氣環境中將4-(4-氯苯基)苯甲醛(0.66g，3.0mmoles)、硝基乙烷(2mL)、碳酸銨(3.5g)和冰醋酸(17mL)攪拌20小時。蒸發揮發性物質，將黃色(wellow)殘余物溶于乙醚并用水洗滌一次。分離水相并用乙醚洗滌一次。用水和鹽水洗滌合并的有機相、用無水硫酸鈉干燥、過濾并使用硅膠(3g)經旋轉蒸發進行濃縮。使干燥的殘余物加入硅膠柱。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶20)-(1∶8)洗脫而得到0.50g(61％收率)的標題化合物、為黃色(wellow)結晶。Mp.113.8-114.3℃(未校準)。
FT-IR(ATR)v1647(w)，1504(str)，1484(str)，1320(v str)，812(str)cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(d，3H，J＝1Hz)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)和8.12(br s，1H)ppm。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.2，127.2，128.2，129.1，130.5，131.5，132.9，134.1，138.1，141.3和147.6ppm。
4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)聯苯在22℃下的氮氣環境中將4-氯-4′-(2-硝基丙烯基)聯苯(0.39g，1.3mmoles)、甲醇鈉(4.0mmoles；新近由0.091g鈉和干乙醇制備)和無水1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)的混合物攪拌3小時、用10％乙酸的甲醇溶液(4mL)酸化、通過旋轉蒸發濃縮至干且然后溶于乙酸乙酯和水。分離水相并用乙酸乙酯洗滌一次。用鹽水洗滌合并的有機相、用無水硫酸鈉干燥、過濾并使用硅膠(3g)經旋轉蒸發進行濃縮。將干燥的殘余物加入硅膠柱。用二氯甲烷/正庚烷(1∶3)-(1∶1)洗脫而得到0.40g(95％收率)的標題化合物、為白色固體。
FT-IR(ATR)v1552(v str)，1485(str)，1092(str)，814(str)cm-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，1.3H，J＝7Hz)1.56(d，1.7H，J＝7Hz)，3.22(s，1.2H)，3.32(s，1.8H)，4.56(d，1.2H，J＝10Hz)，4.63(mc，1.8H)，4.76(mc，1.2H)，4.88(d，1.8H，J＝5Hz)和7.38-7.62(m′s，8H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.0，16.3，57.0，57.7，83.5，84.8，86.9，87.5，127.3，127.5，128.3，129.0，129.1，132.7，133.7，133.9，135.1，135.9，138.7，138.8，140.4，140.9ppm(非對映體信號)。
1-(4′-氯聯苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮在氬氣環境中將4-氯-4′-(1-甲氧基-2-硝基丙基)聯苯(0.123g，0.40mmoles)、干二氯甲烷(2.8mL)和細粉3分子篩(0.040g)的混合物在冰浴上冷卻。將四丙基過釕酸銨(0.170g，0.48mmoles)分次加入到所述冷攪拌的混合物中。當添加完成時，除去冰浴并將該混合物在22℃下攪拌4.0小時。
加入乙醚(30mL)并將所得深色混懸液通過塞利特硅藻土過濾。使用硅膠(4g)經旋轉蒸發濃縮澄清濾液。使干燥的殘余物加入硅膠柱。用二氯甲烷/正庚烷(1∶2)-(2∶1)洗脫而得到0.052g(47％收率)的標題化合物、為白色固體。FT-IR(ATR)v1716(v str)，1485(str)，1093cm-1(v str)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)3.42(s，3H)，4.69(s，1H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝9Hz)和7.56(d，2H，J＝8Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，57.3，89.1，127.2，127.4，128.2，128.8，133.5，135.1，138.8，140.1和206.4ppm。
5-[(4′-氯聯苯-4-基)甲氧基甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮在87℃(油浴溫度)下的密封瓶(4.5mL)內將1-(4′-氯聯苯-4-基)-1-甲氧基丙-2-酮(0.051g，0.19mmoles)、碳酸銨(0.089g，0.93mmoles)、氰酸鉀(0.025g，0.37mmoles；謹慎!)和50％乙醇在水(1.4mL)中攪拌19小時。蒸發溶劑，加入水使體積約20mL，用冰醋酸將pH調節至3并將粗產物溶于乙酸乙酯(50mL)。將有機相用鹽水洗滌一次、用無水硫酸鈉干燥、過濾并通過旋轉蒸發濃縮得到0.065g(收率100％)的標題化合物、為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06(s，2H)，1.43(s，1H)，3.07(s，2H)，3.17(s，1H)，4.33(s，0.7H)，4.34(s，0.3H)，7.30-7.75(m′s，8.7H)，8.24(br s，0.3H)，10.26(br s，0.3H)和10.56(br s，0.7H)ppm。
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ20.2，21.1，56.6，57.0，65.5，66.2，84.2，84.9，125.8，126.1，128.20，128.22，128.74，128.76，128.79，128.9，132.2，135.3，135.4，138.2，138.3，138.3，138.4，156.1，156.9，175.9和177.1ppm(非對映體信號)。
實施例16
5-[羥基-(4-喹啉-3-基-苯基)-甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照J.Org.Chem.2001，66，1500-150所述方法由商購的3-溴-喹啉和上述5-[羥基-(4-碘-苯基)-甲基]-咪唑烷-2，4-二酮合成該化合物。
APCI-MS m/z348.2[MH+]。
權利要求
1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；Z選自NR2、O、S；m是0或1；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鏈烯基，(C1-6)鹵代烷基，或含有一個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團或含有兩個選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團且被至少兩個碳原子分隔開的(C1-6)雜烷基；R1選自H、烷基、鹵代烷基；R2選自H、烷基、鹵代烷基；R3和R6獨立地選自H、鹵原子(優選F)、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、雜烷基、環烷基、芳基、烷基-環烷基、烷基-雜環烷基、雜烷基-環烷基、雜烷基-雜環烷基、環烷基-烷基、環烷基-雜烷基、雜環烷基-烷基、雜環烷基-雜烷基、烷基芳基、雜烷基-芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜烷基-雜芳基、芳基烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、聯芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、聯雜芳基、含有3-7個環原子的環烷基或雜環烷基，其中所述的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羥基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；R4選自H、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、氨基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基；R5是含有各自為3-7個環原子的兩個環或三個環結構的二環或三環基，它們獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環結構上任選獨立地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、硫羥基、硫代烷基、羥基、烷基羰基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、羰基、羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、鹵代烷氧基、羰基、羧基；R5是二環或三環基團，其中各環結構與相鄰環結構通過鍵、-O-、-S-、-NH-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、磺酰基、羧基(C1-6)烷基連接或與相鄰環結構稠合；R2和R4可以任選地連接成含有多達7個環原子的環或R3和R6可以連接成含有多達7個環原子的環；條件是當X是NR1、R1是H、Y1是O、Y2是O、Z是O、m是0、A是鍵、R3是H，R4是H且R6是H時，R5不是n-甲基苯并咪唑或5-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基；當X是S、Y1和Y2中至少一個是O、m是0、A是鍵、R3是H或甲基、R6是H或甲基時，R5不是喹喔啉-1，4-二氧化物。
2.如權利要求1中所述的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中X是NR1，R1是H或(C1-3)烷基，Y1和Y2中至少一個是O，Z是O，m是0，且A是鍵。
3.如權利要求1或權利要求2中所述的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中R3是H，烷基或鹵代烷基，R4是H，烷基或鹵代烷基。
4.如上述權利要求中任意一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中R5是含有兩個任選取代的獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基的5或6元環的二環基。
5.如上述權利要求中任意一項所述的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中R6是H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、環烷基-烷基、烷基-環烷基、芳基烷基、烷基芳基、雜烷基、雜環烷基-烷基、烷基-雜環烷基、雜芳基-烷基或雜烷基-芳基。
6.通式Ib的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯通式Ib 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨立地選自O、S；Z選自NR2、O、S；m是0或1；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；B選自鍵、-O-、-S-、-NH-、酰胺、氨基甲酸酯、羰基、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R2選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R3選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R4選自H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R6選自H、烷基、雜烷基、(C3-7)環烷基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)雜芳基、烷基-(C3-7)環烷基、烷基-(C3-7)雜環烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)雜芳基、雜烷基-(C3-7)環烷基、雜烷基-(C3-7)雜環烷基、雜烷基-(C3-7)芳基、雜烷基-(C3-7)雜芳基、(C3-7)環烷基-烷基、(C3-7)雜環烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)雜芳基-烷基、(C3-7)環烷基-雜烷基、(C3-7)雜環烷基-雜烷基、(C3-7)芳基-雜烷基、(C3-7)雜芳基-雜烷基；R6中的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自羥基、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羥基、磺酰基、氨磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、磺酰氨基、鹵代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是單環基團且G2選自單環基和二環基；或G1是二環基且G2是單環基，其中所述的單環基含有一個環結構且所述的二環基含有兩個彼此稠合或通過如上所定義的B彼此連接的環結構，各環結構含有多達7個環原子且各環結構獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環結構任選獨立地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、硫羥基、硫代烷基、羥基、烷基羰基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、鹵代烷氧基；R3和R6任選地可以連接成含有多達7個環原子的環。
7.如權利要求6中所述的通式Ib的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中X是NR1；Y1和Y2中至少一個是O；Z是O；m是0；A是鍵、(C1-6)烷基或含有一個選自O、S的雜原子的(C1-6)雜烷基；B是鍵、乙炔、CON(酰胺)、(C1-C4)烷氧基、-O-、-S-或-NH-；R1是H或甲基；R3是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基；R4是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基。
8.如權利要求6中所述的通式Ib的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中X是NR1且R1是H；且Y1和Y2均為O；且Z是O；而m是0；且A是鍵；且B選自鍵、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；且R3是H；且R4是H。
9.通式Ic的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯通式Ic 其中B選自鍵、乙炔、-O-、-NH-、-S-或CH2O；R6選自H、烷基、雜烷基、(C3-7)環烷基、(C3-7)雜環烷基、(C3-7)芳基、(C3-7)雜芳基、烷基-(C3-7)環烷基、烷基-(C3-7)雜環烷基、烷基-(C3-7)芳基、烷基-(C3-7)雜芳基、雜烷基-(C3-7)環烷基、雜烷基-(C3-7)雜環烷基、雜烷基-(C3-7)芳基、雜烷基-(C3-7)雜芳基、(C3-7)環烷基-烷基、(C3-7)雜環烷基-烷基、(C3-7)芳基-烷基、(C3-7)雜芳基-烷基、(C3-7)環烷基-雜烷基、(C3-7)雜環烷基-雜烷基、(C3-7)芳基-雜烷基、(C3-7)雜芳基-雜烷基；在R6中的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團選自羥基、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷氨基、烷基(N-烷基)氨基、烷基(N，N-二烷基)氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、烷基酰氨基、烷基(N-烷基)酰氨基、烷基(N，N-二烷基)酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、硫羥基、磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、烷氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、氰基、烷基氰基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、硝基、烷基硝基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺；G1是單環基團且G2選自單環基和二環基；或G1是二環基且G2是單環基，其中所述的單環基含有一個環結構且所述的二環基含有兩個彼此稠合或通過如上所定義的B彼此連接的環結構，各環結構含有多達7個環原子且各環結構獨立地選自環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基，其中各環結構任選獨立地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自鹵素、硫羥基、硫代烷基、羥基、烷基羰基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選地被一個或多個基團取代，這些基團獨立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氨基磺酰基、羧酸烷基酯、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷氧基、鹵代烷氧基。
10.如權利要求9中所述的通式Ic的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中B選自鍵、-O-、-S-或CH2O；G2是含有芳環的單環基；G1是含有至少一個芳環的單環基或二環基；R6選自H、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、雜環烷基、雜環烷基-(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-6)烷基；R6中的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可以任選地被一個或多個基團取代。
11.通式Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯通式Id 其中B選自鍵、O或CH2O；G1是含有至少一個5或6元芳環的單環或二環基；R6是H、烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷基-氨基甲酸烷基酯、烷基-烷基-脲、烷基磺酰基-烷基、N-烷基-烷基磺酰胺、雜芳基-烷基；L選自H、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、烷基酰氨基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、硝基、氰基、鹵素；或L是下列基團T-U-V-其中V與G1連接且V選自CH2、O、NCO、NCOO、NCON或NSO2；U是(C1-5)烷基；T選自羥基、烷氧基、氰基、氨基、烷氨基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基脲、烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮。
12.如權利要求11中所述的通式Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中G1選自苯基、吡啶基、萘基或喹啉。
13.如權利要求11或權利要求12中所述的通式Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中R6選自H、(C1-6)烷基、羥基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基。
14.如權利要求11-13中任意一項所述的通式Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中L選自H、(C1-5)烷基、(C1-5)鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、(C1-5)烷氨基、酰氨基、(C1-5)烷基酰氨基、氨基甲酸(C1-5)烷基酯、(C1-5)烷基脲、(C1-5)烷基磺酰基、(C1-5)烷基氨磺酰基、硝基、氰基、鹵素；或L是基團T-U-V-，其中U是非支鏈的(C1-5)烷基，且T選自羥基、烷氧基、、氰基、氨基、(C1-3)烷氨基、(C1-3)烷基磺酰基、(C1-3)烷基氨磺酰基、氨基甲酸(C1-3)烷基酯、(C1-3)烷基脲、(C1-3)烷基酰胺、咪唑基、三唑基或吡咯烷酮。
15.如權利要求11-14中任意一項所述的通式Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯，其中L是間位或對位取代基且G1是6元環。
16.藥物組合物，包括如權利要求1中所述的通式I化合物或如權利要求6中所述的通式Ib化合物或如權利要求9中所述的通式Ic化合物或如權利要求11中所述的通式Id化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內可水解的酯以及藥物上可接受的載體。
17.金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對溫血動物給予治療有效量的通式I或Ib或Ic或Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或體內可水解的酯。
18.通式I或Ib或Ic或Id的化合物或其藥物上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導的疾病或疾患的藥物中的用途。
全文摘要
通式I的化合物用作金屬蛋白酶抑制劑、尤其是用作MMP12的抑制劑，其中R5是二環基。
文檔編號A61P17/06GK1509274SQ02809927
公開日2004年6月30日 申請日期2002年3月13日 優先權日2001年3月15日
發明者馬蒂·萊皮斯托, 馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德, 斯 芒克阿弗羅森肖爾德, 馬蒂 萊皮斯托 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司