專利名稱：二甲硅油治療潰瘍性結腸炎的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及經給予有效量的二甲硅油治療潰瘍性結腸炎的方法。
人們了解，結腸炎是結腸的炎癥。慢性結腸炎是一種病因未明的潰瘍性結腸炎，其特征為結腸和直腸的潰瘍，伴有直腸出血、粘膜腺膿腫、炎癥性假息肉、腹部疼痛和腹瀉。潰瘍性結腸炎常引起貧血、低蛋白血癥、電解質紊亂，不常伴有腹膜炎、中毒性巨結腸或結腸癌。
潰瘍性結腸炎常用包括柳氮磺胺吡啶在內的各種藥物進行治療。然而這些治療只在治療癥狀上有些效果，對于這些疾病仍需要繼續尋求其它治療方法，也許是一種可用于增強現有治療方法有效性的治療方法。
本發明提供經給予有效量二甲硅油治療患者潰瘍性結腸炎的方法。在優選實施方案中，使用有效量的第二種活性成分治療潰瘍性結腸炎，如柳氮磺胺吡啶。
二甲硅油是人們熟知的藥用材料，它是以式[(CH3)3SiO-]所示三甲基甲硅烷氧基端基單元穩定的含有式{-SiO(CH3)2-}n所示重復單元的線型硅氧烷聚合物與二氧化硅的混合物。本發明中二甲硅油的水平足以提供對潰瘍性結腸炎的治療。如本文所用的，潰瘍性結腸炎的治療被理解為患者出血量減少。本發明指通過任何合適劑型對人或動物進行治療。合適的劑型包括固體(片劑或粉劑)、液體(包括懸浮液、分散液和溶液)等。二甲硅油的優選給藥途徑是口服給藥，盡管也可采用本領域所知的其它技術。
二甲硅油的有效水平一般約為0.5mg/kg體重/天至40mg/kg體重/天，較佳約為1mg/kg體重/天至20mg/kg體重/天，最佳約為5mg/kg體重/天至10mg/kg體重/天。
本發明可摻入其它已知的用于治療結腸炎的藥物活性成分。可用于治療潰瘍性結腸炎的具體成分組包括免疫抑制劑、抗微生物藥、止瀉藥及抗膽堿藥。免疫抑制劑中，優選柳氮磺胺吡啶。
口服給藥的藥物可包括一定量的藥學上可接受的常見添加劑，如甜味劑、調味劑、分散劑、緩沖劑等，其量不會影響本申請所描述和要求保護的制劑的新性質。合適的分散劑包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素(無冬甜素)等。合適的甜味劑包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、天冬酰苯丙酸甲酯等。調味劑包括薄荷、留蘭香、肉桂、香草等。合適的添加劑更完全的列表見于各種出版物，包括Remington’s百科全書。本發明在如下方面是驚人和意想不到的PCT/EP95/00973以前公開了聚二甲基硅氧烷(也稱作二甲硅油)在與胃腸道表面結構締合或親和上是有效的，該PCT專利申請揭示，如果二甲硅油用作轉運或載體系統，因其粘附性提高，活性成分在胃腸道區域的滯留時間可大為延長，這與本發明所揭示的相反，本發明中，上面提到二甲硅油是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的組合，可有效地向胃腸道遠端區域轉運。
下面提供實施例進一步闡述要求保護的本發明，但并不是將本發明限于下面提供的實施例。
實施例1本研究使用一種實驗系統，其中通過在飲水中摻入硫酸葡聚糖在小鼠中誘發潰瘍性結腸炎。詳細描述見Okayasu，I.等，Gastroenterology 98694-702(1990)，及Murthy，S.，等，Digestive Diseases and Science 381722-34(1993)。此實驗系統以前用于評估抗潰瘍性結腸炎的藥物化合物效能。例如，見Murthy等，同上，及美國專利No.5，869，048，在此處引為參考。
將體重26-33克的雌性小鼠分為5組，每組15只。研究開始時，使小鼠自由飲水。在初期適應階段后，4組小鼠從水換成5％(重量)硫酸葡聚糖溶液(分子量30，000-40，000，ICN、Biochemicals，Inc.，Cosa Mesa，California)以引起潰瘍性結腸炎。第5組不接受硫酸葡聚糖而保留水。4組小鼠接受硫酸葡聚糖溶液5天，以后的研究又換成水。
然后將4組小鼠作如下治療對照組喂飼實驗室水第2組接受柳氮磺胺吡啶(400mg/kg)；第3組接受二甲硅油，為30％乳劑(10mg/kg)；第4組接受柳氮磺胺吡啶和二甲硅油(400mg/kg和10mg/kg)。治療階段每天一次經胃管進行給藥，劑量體積為每鼠0.3ml。柳氮磺胺吡啶購自Sigma化學公司(St.Louis，MO)，二甲硅油(30％乳劑形式)得自Dow-Corning (Midland，MI)。每天新鮮制備劑量制劑，在制備后1小時內使用。含二甲硅油的制劑持續攪拌以確保均勻。
如預期的那樣，一些小鼠在結束實驗前因嚴重結腸炎而死。第11天(包括用硫酸葡聚糖處理的5天和隨后用試驗藥物治療的5天)用如下標準方法測定潰瘍的嚴重程度。
檢查小鼠腹瀉癥狀，檢驗糞樣，檢測肉眼血和隱血(Hemoccult StripsSmithkline Diagnostics，San Jose，California)，將小鼠稱重、處死。對于在整個10天處理期間存活的每只小鼠，打開腹腔，取出結腸，測量從盲腸到直腸的結腸長度。這些結腸測量作為結腸炎時結腸中出現的炎癥變化以及在小鼠誘生的結腸炎嚴重程度的指標。記錄每只小鼠的體重減輕、體重減輕計分、糞便稠度計分、便血計分和結腸長度(cm)。將體重減輕、糞便稠度和便血計分相加，計算出疾病活動指數(DAI)。每一指標的標準如下 在用硫酸葡聚糖處理并且未再接受進一步處理的小鼠中，死亡率為67％(10/15)。用柳氮磺胺吡啶、二甲硅油及柳氮磺胺吡啶和二甲硅油組合物處理的小鼠，死亡率低得多，分別為40、47和40。
柳氮磺胺吡啶改善結腸炎嚴重程度的所有測定值。與各對照值相比，體重減輕減少(10.4±3.6％)，腹瀉、血便和DAI計分較少(分別為0.8±0.2分、0.6±0.2分和3.4±0.8分)，結腸縮短較少(10.3±0.5cm)。體重減輕百分率(61％)、DAI(53％)和結腸縮短(29％)的改善均具有統計學意義，p＜0.05。
二甲硅油改善結腸炎嚴重程度除體重減輕外的所有測定值。與各對照值相比，體重減輕幾乎相同(25.7％±4.1％(均數的標準差))，腹瀉、血便和DAI的計分較少(分別為1.0±0、0.8±0.3和5.5±0.4)，結腸縮短較少(8.6±0.3cm)。最大的改善是血便計分，出血減少38％。
柳氮磺胺吡啶和二甲硅油組合物在結腸炎嚴重程度的所有測量上均產生中等至大的改善。與各自的對照值相比，體重減輕較少(13.6％±2.3％(均數的標準差))，腹瀉、血便和DAI計少減少(分別為0.9±0.1、0.2±0.2和4.1±0.4)，結腸縮短減少(結腸長度9.6±0.2cm)。體重減輕百分率(49％)、血便和結腸縮短(20％)的改善均具有統計學意義，p＜0.05。最大的改善是血便計分，出血幾乎完全抑制(83％)，效果比單用柳氮磺胺吡啶或二甲硅油大得多。
所述結果表明，二甲硅油在約10mg/kg低劑量時治療潰瘍性結腸炎有效，柳氮磺胺吡啶和二甲硅油合用出乎意料地非常有效。
權利要求
1．一種組合物，包含減輕潰瘍性結腸炎癥狀有效量的二甲硅油和有效量的柳氮磺胺吡啶。
2．如權利要求1所述的組合物，所述組合物是口服給藥的。
3．如權利要求1或2所述的組合物，其中二甲硅油的量為0.5-40mg/kg體重，柳氮磺胺吡啶的量為0.5-80mg/kg體重。
全文摘要
本發明提供通過給予有效量二甲硅油和在較佳實施方案中合用柳氮磺胺吡啶用以治療潰瘍性結腸炎的組合物和方法。
文檔編號A61K31/80GK1286978SQ00118309
公開日2001年3月14日 申請日期2000年6月8日 優先權日1999年9月7日
發明者T·佐克 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司