專利名稱：4－(環烷基)－哌啶和4－(環烷基烷基)哌啶衍生物,其制備方法及其在藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明的化合物符合通式(I)
式中，Ar表示a)被鹵原子取代的苯基，或者b)通式(I’)的基團
式中X表示通式為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基團，Z表示氫原子或鹵原子或者甲基，Y表示通式為-CH2-、-CO-或-CHOH-的基團，R1表示氫原子或甲基，R2表示C3~C7的環烷基，以及n表示0、1、2或3的數字。
本發明的化合物可以以自由堿的形式或與酸加合鹽的狀態存在。
另外，當Y表示-CHOH-時，這個基團的碳原子是不對稱的；同樣，當R1表示甲基時，其包含的碳原子也是不對稱的。因此，按照本發明的化合物，根據情況不同，呈光學異構體的形式或這些異構體的混合物的形式。
按照本發明，可以通過如下方案1表示的方法制備通式(I)的化合物。
按照式子1，首先讓式中Ar如前面所定義、Hal表示鹵原子的通式(II)鹵代酮與n和R2如前面所定義的通式(III)的哌啶反應，得到通式(Ia)的酮，式中當Y表示-CO-時，它相當于通式(I)。
如果希望的話，隨后可以借助于比如堿金屬的硼氫化物還原此酮，得到通式(Ib)的醇，式中當Y表示-CHOH-時，它相當于通式(I)。
這兩步的反應條件是本專業的技術人員所公知的。
為了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示鹵原子取代的苯基，隨后可以通過比如與亞硫酰氯反應，使醇還原，然后用氫化鋰鋁對氯化中間體進行處理。
為了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示通式(I’)的基團，按照方案2，首先借助于三乙基硅烷和三氟醋酸還原式中Ar表示通式(I’)的基團，而Hal表示鹵原子的通式(II)的鹵代酮，按照在專利申請書EP-0281309中敘述的方法，以得到通式(IV)的衍生物，隨后使此后一種化合物與式中n和R2如前面所定義的通式(III)的取代哌啶在傳統的條件下反應，比如在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在如碳酸鈉的堿存在下。方案1
方案2
通式(II)的原料化合物可以在市場上購得，也在專利申請書EP-0109317、EP-0281309、EP-0351282和FR-2684379中有敘述。
式中n＝2、R2表示環己基的通式(III)的化合物在《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)(1957)22 1376和專利US-4005093和US-4028366中有敘述。式中n＝1或3R2表示環己基的通式(III)的化合物在專利US-4261891中提到過但沒有說明。
其它的通式(III)化合物是新型化合物，作為在本制備通式(I)的化合物使用的方法中必需的中間體構成本發明的一部分。
通過比如在含銠碳存在下對式中R2表示苯基的類似化合物進行催化加氫可以得到式中n＝0、1或3、R2表示環己基的通式(III)的化合物。
其它的通式(III)的化合物可以在吡啶-4-甲醛和由環己基鹵得到的含磷內鎓鹽之間進行Wittig反應，然后經全氫解還原中間體得到，也可以按照在專利US-3914227中敘述的方法，通過將4-甲基吡啶烷基化，然后在氧化鉑存在下進行催化加氫還原環烷基烷基吡啶而得到。
下面的實施例詳細說明幾種本發明化合物的制備。微量元素分析和紅外及核磁共振譜證實了所得到的化合物的結構。
在標題中括號里表示的化合物的序號對應于后面給出的表A和表B中的序號對應的化合物。
實施例1(No.16A化合物)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮1.1.4-[2-(環己基)乙基]哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入20g(0.088mol)4-(2-苯基乙基)哌啶鹽酸鹽、2g5％的碳載銠和200mL？N的鹽酸，在50℃和大約0.35Mpa壓力下進行加氫15小時。
過濾分離催化劑，蒸發濾液，用乙醇和甲苯的混合物浸提進行干燥，得到17g白色晶體產物，將其原樣用于下一步。
1.2.1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮在環境溫度下攪拌8g(0.0343mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、6.7g(0.0343mol)4-[2-(環己基)-乙基]-哌啶、30g碳酸鉀和150mL乙腈的混合物8小時，靜止放置過夜。
在水中洗滌，過濾分離不溶物并干燥。得到10.1g化合物。
熔點71~72℃。
實施例2(No.1A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(環己基)乙基]哌啶-1-乙醇鹽在燒瓶中加入10.1g(0.029mol)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮、300mL甲醇和30mL水，溫熱混合物使之溶解，以分小份的方式加入5g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌混合物6小時。
加入水，然后加入3N的鹽酸并靜置過夜。
過濾回收固體，用丙酮洗滌并用2-丙醇重結晶。
得到4.4g鹽酸鹽熔點245℃(分解)。
實施例3(No.4A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，赤式異構體3.1.4-[(環己基)甲基]哌啶鹽酸鹽。
在1L的高壓釜中加入50g(0.285mol)4-(苯基甲基)哌啶、500mL甲醇、30mL濃鹽酸和5g5％的碳載銠，在80℃和大約7Mpa下加氫6小時。
讓混合物冷卻，過濾分離催化劑，減壓蒸發濾液。用丙酮洗滌殘渣，干燥。
得到49g白色晶體化合物，原樣用于下一步。
熔點303~305℃。
3.2.(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮在環境溫度下攪拌9g(0.0364mol)2-溴-1-(4-氯苯基)丙酮、6.5g(0.0359mol)4-[(環己基)甲基]哌啶、30g碳酸鉀和150mL乙腈的混合物8小時，讓該混合物靜置過夜。將其溶于水，過濾回收不溶物，干燥并原樣用于下一步。
3.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，赤式異構體在燒瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、25mL醋酸和20mL水，按分小份方式加入4g硼氫化鉀，讓其靜置過夜。
加入水，然后加入鹽酸，蒸出部分溶劑，將生成的晶體甩干，用水洗滌，在2-丙醇中重結晶并干燥。
得到4.7g鹽酸鹽。
熔點262~264℃。
實施例4(No.5A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，蘇式異構體在燒瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、四氫呋喃直至得到溶液，然后加入20mL水，以分小份的方式加入4g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌混合物5小時。加入水，過濾分離不溶物，用二氯甲烷和丙酮(97/3)的混合物洗脫用硅凝膠柱色譜提純。
在蒸發極性較小的餾分后在乙醇中重結晶，得到2.3g化合物。
熔點118~119℃。
實施例5(No.8A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-(環己基)-哌啶-1-乙醇5.1.4-(環己基)哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入10g(0.0645mol)4-苯基吡啶、1g5％的碳載銠、100mL1N的鹽酸和10mL濃鹽酸，在50和0.35Mpa壓力下加氫13天(在第一周后加入0.5g催化劑)。
過濾分離催化劑，在濾液中加入幾滴濃鹽酸，蒸發濃縮，用乙醇洗提兩次。干燥后得到11.8g白色固體。
熔點310~311℃。
5.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-(環己基)-哌啶-1-乙醇制備2.03g(0.01mol)4-(環己基)哌啶、2.33g(0.01mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、2.12g碳酸鈉、40mL乙醇和10mL水的懸浮液，回流加熱1小時。冷卻該混合物，加入4.4g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌2天。
加入水，過濾回收沉淀，用水洗滌并干燥。
得到2.88g化合物。
熔點135~136℃。
實施例6(Mo.9A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(環己基)丙基]-哌啶-1-乙醇6.1.4-[3-(環己基)-丙基]哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入20.3g(0.1mol)4-(3-苯基丙基)哌啶、2g 5％的碳載銠和200M1 1N的鹽酸，在50℃和0.35Mpa下進行加氫40小時。
過濾分離催化劑，蒸發濾液，將殘渣溶于甲苯和乙醇的混合物，重新蒸發，將白色晶體殘渣溶解在50mL加入5％鹽酸的熱2-丙醇中，冷卻溶液，加入50mL乙醚，攪拌該懸浮液，過濾回收白色沉淀，用乙醚洗滌并干燥。
得到15.86g鹽酸鹽。
熔點229℃。
6.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(環己基)丙基]-哌啶-1-乙醇制備1.84g(0.0075mol)4-[3-(環己基)-丙基]哌啶鹽酸鹽、1.75g(0.0075mol)2-溴-1-1-(4-氯苯基)乙酮、1.6g碳酸鈉、40mL乙醇和10mL水的懸浮液，回流加熱1.5小時。
冷卻混合物，加入3.59g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌過夜。加入10mL水，過濾回收沉淀，用水洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到2.45g化合物。
熔點85~86℃。
實施例7(No.12A化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[(環己基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在燒瓶中加入3.0g(0.0089mol)α-(4-氯苯基)-4-[3-(環己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在25mL中的懸浮液，用冰浴冷卻該懸浮液，加入3mL亞硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在環境溫度下攪拌該混合物5.5小時。
減壓蒸發溶劑，用甲苯洗滌殘渣以除去所有的微量的亞硫酰氯，蒸發溶劑，將殘渣溶解于60mL四氫呋喃，逐滴將該懸浮液倒入0.7g氫化鋰鋁在15mL四氫呋喃中的懸浮液中，邊攪拌變稠的混合物，逐漸加熱并在回流下保持1.5小時。
放置冷卻，用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解混合物，分離有機相并減壓蒸發溶劑。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脫，在硅膠柱子上色譜提純該殘渣。
在丙醇中制備鹽酸鹽，在30mL2-丙醇重結晶后，最好分離出0.77g化合物。
熔點284~285℃。
實施例8(No.14化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(環己基)乙基]-哌啶鹽酸鹽在燒瓶中加入3.0g(0.0085mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(環己基)乙基]-哌啶-1-乙醇在25mL甲苯中的懸浮液，用冰浴冷卻此懸浮液，加入3mL亞硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在環境溫度下攪拌該混合物5.5小時。減壓蒸發溶劑，用甲苯洗滌殘渣，以除去所有微量亞硫酰氯。蒸發溶劑，用60mL四氫呋喃洗滌殘渣，逐滴將此懸浮液倒入0.7g氫化鋰鋁在10mL四氫呋喃的懸浮液中，在攪拌混合物的同時，回流加熱1.5小時，然后靜置過夜。
用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解，分離有機相，減壓蒸發溶劑。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脫，在硅膠柱子上色譜提純該殘渣。
將堿溶解在乙醇中，并加入鹽酸直至pH值等于1來制備鹽酸鹽，在2-丙醇中重結晶后，最終分離0.30g化合物。
熔點290~291℃。
實施例9(No.7A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇9.1.4-[(環戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽(第一方案)9.1.1. 4-[(環戊基)甲基]-哌啶在-78℃下在1L的三口燒瓶中冷凝300mL氨，并在此溫度下加入100mL乙醚，分小份加入8.28g(0.36mol)鈉，攪拌鮮蘭色混合物15分鐘，滴加30g(0.32mol)4-甲基吡啶，顏色由藍變為黃。然后維持在-78℃下加入47.68g(0.32mol)溴代環戊烷在100mL乙醚中的溶液，在-78℃小保持攪拌2小時。
加入氯化銨，用溫水浴蒸發氨和乙醚。
用200mL乙醚和100mL水溶解殘渣，再用乙醚萃取三次。用水洗滌有機相兩次，再用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發溶劑。得到10G油狀粗產物，將其減壓蒸餾。
得到2g產物，原樣用于下面的步驟中。
9.1.2.4-[(環戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入1.6g4-[(環己基)甲基]哌啶在8mL的乙醇/1N的鹽酸(1/1)混合物和300mg氧化鉑中的溶液，在25℃和0.35Mpa下加氫。
過濾分離催化劑，減壓蒸發溶劑，在殘渣中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次。用水洗滌有機相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸出溶劑。
得到1.6g產物，用甲醇和氨的混合物(95/5)洗脫，將產物進行硅膠柱色譜提純到25％。
得到1.6g呈游離堿形式的提純產物。
將堿溶解于0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液里，然后在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重結晶，制得鹽酸鹽。
熔點275℃。
9.2.4-[(環戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽(第二方案)9.2.1.環戊基三苯基溴化鏻在惰性氣氛下，在200加熱17.57g(0.067mol)三苯基膦和10g(0.067mol)溴代環戊烷的混合物2小時。冷卻混合物，加入苯，攪拌，過濾收集形成的沉淀，在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重結晶。
得到16g產物熔點260℃。
9.2.2.4-[(環亞戊基)甲基]-吡啶4-[(環戊基)甲基]-哌啶在惰性氣氛下，在250mL的三口燒瓶中加入8.88g(0.022mol)環戊基三苯基溴化鏻在100mL四氫呋喃中的溶液，冷卻至-78，滴加13.75mL的1.6M丁基鋰的己烷溶液，攪拌變成紅色的混合物30分鐘，然后滴加2.359g(0.022mol)溶于50mL四氫呋喃的吡啶-4-甲醛，在-78℃攪拌混合物1小時，然后在環境溫度下攪拌3小時。
加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分離水相，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗滌有機相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸出溶劑。
得到10g粗產物，在用硅膠柱色譜提純后，得到2.69g化合物。
9.2.3.4-[(環戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入4.815g(0.030mo)4-[(環亞戊基)甲基]吡啶在180mL甲醇和1N鹽酸的1/1混合物中的溶液，加入2.5g Adams催化劑(氧化鉑)，在25和0.35Mpa下加氫。過濾分離催化劑，減壓濃縮過濾液，在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次，用水洗滌有機相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸出溶劑。
得到5g粗產物，在用甲醇和氨混合物(95/5)洗脫，經硅膠柱色譜提純到25％。
得到4.9g純堿式化合物，在0.1N鹽酸在2-丙醇的溶液中，由該堿式化合物形成鹽酸鹽。
熔點275~276℃。
9.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇在100mL的燒瓶中加入0.57g(0.0024mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、500mg(0.0024mol)4-[(環戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽、0.52g(0.0049mol)碳酸鈉、13mL乙醇和3mL水，在80℃(水浴溫度)加熱混合物1.5小時。
冷卻混合物，加入1g硼氫化鉀，攪拌混合物并放置過夜。
加入26mL水，攪拌此懸浮液，過濾分離固體，用水洗滌，在五氧化二磷存在下干燥。
得到0.7g產物，用二氯甲烷和乙醇混合物(95/5)洗脫，進行硅膠柱色譜提純。
重結晶和干燥后，最終分離出0.366g化合物。
熔點104~105℃。
實施例10(No.3A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在500mL燒瓶中加入7g(0.03mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、5.44g(0.03mol)4-[(環己基)甲基]哌啶、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、160mL乙醇和40mL水，回流加熱混合物2小時。
靜置恢復到環境溫度，加入10g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌30分鐘，靜置過夜。
將混合物倒入320mL水中，過濾分離出黃色沉淀，在五氧化二磷存在下干燥。得到8.8g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，對粗產物進行硅膠柱色譜提純。得到6.36g化合物，將其在乙醇中重結晶。
熔點122~123℃。
實施例11(No.10A化合物)(+)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在氮氣氣氛下，在500mL燒瓶中加入2.8g(0.0083mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環己基)甲基]-哌啶-1-乙醇、2.37g(0.01mol)(-)酒石酸二異丙酯和80mL二氯甲烷，加入4.95g或5.14mL四異丙氧基鈦，混合物的顏色轉成黃色。用丙酮-干冰浴冷卻至-25℃，加入1.53mL 3.3M的叔丁基過氧化氫在甲苯中的溶液，然后在-25℃攪拌2.5小時。
加入80mL乙醚、4mL水和5mL30％的碳酸鈉，邊劇烈攪拌，邊讓混合物溫度恢復到環境溫度，然后靜置一夜。
過濾除去白色沉淀(鈦鹽)，蒸發過濾液。得到1.67g白色結晶固體，用乙酸乙酯洗脫對其進行硅膠柱色譜提純。得到0.53g白色晶體，在乙醇中重結晶兩次，最終分離出0.21g右旋對映體(ee＝92.6％)。
熔點140~141℃，[α]D20＝+46.0°(c＝1；CHCl3)。
實施例12(No.11A化合物)(-)-α-(4-氯苯基)-4-[(環己基)甲基]-哌啶-1-乙醇按照前面一個實施例所敘述的方法操作，使用右旋酒石酸二異丙酯代替左旋的。由3.36g(0.01mol)外消旋體最終分離出0.38g左旋對映體(ee＝90.5％)。
熔點140~141℃，[α]D20＝-46.0°(c＝1；CHCl3)。
實施例13(No.18A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇13.1.4-[(環庚基)甲基]-哌啶鹽酸鹽使用適合于4-[3-(環庚基)甲基]-哌啶鹽酸鹽的方法(第二方案)，用溴代環庚烷代替溴代環戊烷。
熔點260℃。
13.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇攪拌0.4g(0.00171mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、0.4g(0.00171mol)4-[(環庚基)甲基]哌啶和0.4g碳酸鈉在20mL乙醇和5mL水中的溶液，回流加熱該混合物2小時。
冷卻并加入0.8g硼氫化鉀，在環境溫度下維持攪拌一夜。
加入40mL水，用乙酸乙酯萃取水相，先用水，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸出溶劑。用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5)洗脫，用硅膠柱色譜提純該殘渣。在用乙醇重結晶后，最終分離出0.097g化合物。
熔點116~117℃。
實施例14(No.9B化合物)5-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3H-吲哚-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時。
放置冷卻，將其倒入200mL水中，過濾分離沉淀，用乙醚洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到4g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純，然后在乙醇中重結晶。
在用乙醚洗滌，并在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出0.96g化合物。
熔點180~181℃。
實施例15(No.4B化合物)(±)-5-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-3H吲哚-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、100mL乙醇和20mL水，在120℃(水浴溫度)加熱該混合物1.5小時。
在冰浴中冷卻，加入6.61g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌該混合物一夜。
將其倒入200mL水中，攪拌10分鐘，過濾分離沉淀，用水和石油醚洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到4.34g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純。
在重結晶和干燥后，最終分離出1.48g化合物。
熔點210~211℃。
實施例16(No.8B化合物)5-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮16.1.5-(2-氯乙基)-3H-吲哚-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入15g(0.0715mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮在三氟醋酸中的懸浮液，用冰浴冷卻該混合物，滴加26.13g(0.164mol)三乙基硅烷，放置混合物恢復到環境溫度，保持攪拌一夜。
將混合物倒入300mL冰水中，攪拌15分鐘，過濾收集淡褐色沉淀，用水和己烷洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到13.75g化合物，原樣用于下面的步驟中。
16.2.5-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入2.9g(0.015mol)5-(氯代乙酰基)-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120(浴溫)加熱該混合物5小時。
加入150mL水，攪拌30分鐘，過濾分離栗色沉淀，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到4.56g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純。
在2-丙醇中重結晶、用乙醚洗滌和在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出0.85g化合物。
熔點190~191℃。
實施例17(No.7B化合物)6-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入3.35g(0.015mol)6-(氯代乙酰基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時。
放置冷卻，將其倒入200mL水中，攪拌15分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到5.4g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純，然后在乙醇中重結晶。
在用乙醚洗滌，并在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出3.82g化合物。
熔點176~177℃。
實施例18(No.3B化合物)(±)-6-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-8-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個500mL燒瓶中，加入3.62g(0.015mol)6-(氯代乙酰基)-8-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時。
放置冷卻，加入6.5g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌該混合物一夜。
加入160mL水，攪拌15分鐘，過濾分離淡褐色沉淀，用水和石油醚洗滌，在五氧化二磷存在下進行干燥。
得到5g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純。
在重結晶和在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出2.7g化合物。
熔點154~155℃。
實施例19(No.5B化合物)6-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮19.1.6-(2-氯乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個燒瓶中加入5.36g(0.024mol)6-(氯代乙酰基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和18.5mL三氟醋酸，在冰浴中冷卻該懸浮液，滴加8.77mL(0.055mol)三乙基硅烷，在環境溫度下攪拌混合物16小時。
將其倒入100mL冰水中，攪拌15分鐘，過濾分離沉淀，先用水，再用己烷洗滌，在五氧化二磷存在下干燥。
得到5g化合物。
熔點163~164℃。
19.2.6-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在500mL燒瓶中加入3.14g(0.015mol)6-(2-氯乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120℃(浴溫)加熱混合物4.5小時。
加入150mL水，在冰浴中攪拌30分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌并在五氧化二磷存在下干燥。
得到4.70g粗產物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脫，將其進行硅膠柱色譜提純。
在2-丙醇中重結晶、用乙醚洗滌和在五氧化二磷存在下干燥以后，最終分離出2.5g化合物。
熔點192~193℃。
實施例20(No.6B化合物)(±)-7-[2-[4-(2-環己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-1，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因-2-酮在500mL的燒瓶中加入3.56g(0.015mol)7-(氯代乙酰基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱混合物2小時。
靜置冷卻，加入6g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌混合物過夜。
加入160mL水，攪拌2小時，過濾分離沉淀，用水洗滌和在五氧化二磷存在下干燥。
得到5.1g粗產物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在丙醇中重結晶和干燥后，最終分離出3g化合物。
熔點188~189℃。
實施例21(No.17B化合物)6-[2-[4-(3-環己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入1.0g(0.0041mol)4-[3-(環己基)丙基]哌啶、1.10g(0.0041mol)6-(溴代乙酰基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.87g(0.0082mol)碳酸鈉、20mL乙醇和5.5mL水，回流加熱此懸浮液2.5小時。
將混合物冷卻至0，在此溫度下攪拌20分鐘，加入35mL水，在0下維持攪拌15分鐘，過濾回收清栗子色的沉淀，用水洗滌晶體和在五氧化二磷存在下干燥。在2-丙醇中重結晶、先后用水和己烷洗滌和干燥后，得到1.23g化合物。
熔點179℃。
實施例22(No.10B化合物)(±)-6-[2-[4-(3-環己基丙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入5.5g(0.0138mol)6-[2-[4-(3-環己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、80mL乙醇和20mL0.5N的鹽酸，再加入6g硼氫化鉀，在環境溫度下攪拌化合物一夜。
加入160mL水，攪拌30分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌和干燥。得到5.2g粗產物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在乙醇中重結晶和干燥后，最終分離出4.24g化合物。
熔點151~152℃。
實施例23(No.16B化合物)6-[2-[4-(環己基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備0.565g(0.00277mol)4-(環己基)哌啶鹽酸鹽、0.70g(0.00276mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.59g(0.0055mol)碳酸鈉和9.5mLN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，在120℃(浴溫)加熱混合物5.5小時。
靜置冷卻，過濾回收固體，用水洗滌晶體。
得到0.73g產物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在含有少量甲醇的200mL丙酮中重結晶、過濾、先后用水和己烷洗滌，以及干燥后，最終分離出0.466g晶體。
熔點212~214℃。
實施例24(NO.19B化合物)6-[2-[4-[(環戊基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備0.30g(0.00147mol)4-[(環戊基)甲基]哌啶鹽酸鹽、0.375g(0.00147mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.313g(0.00298mol)碳酸鈉和5.5mL N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，在130℃(浴溫)加熱混合物3小時。
靜置冷卻，加入12mL水，攪拌15分鐘，過濾回收固體，先用水，再用己烷洗滌晶體。
得到0.39g產物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在含有少量甲醇的60mL丙酮中重結晶、過濾、先后用水和己烷洗滌，以及干燥后，最終分離出0.217g晶體。
熔點172~174℃。
實施例25(No.29B化合物)6-[2-[4-[(環庚基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入0.2g(0.000854mol)4-[(環庚基)甲基]哌啶鹽酸鹽、3.5mLN，N-二甲基甲酰胺、0.22g(0.000854mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.184g(0.001728mol)碳酸鈉的懸浮液，回流加熱混合物3.25小時。
將其冷卻，用8mL水洗滌，過濾收集沉淀，并干燥。
得到0.23g產物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
分離出0.21g固體，在80mL丙酮中重結晶，最終得到0.146g化合物。
熔點154~155℃。
下面的表A和表B表明幾種本發明的化合物的化學結構和物理性質。
在“R2”欄中，“C5H9”表示環戊基，“C6H11”表示環己基，而“C7H13”表示環庚基。
在“異構體(Isom)”欄中，“±”表示外消旋，“+”表示右旋對映體，“-”表示左旋對映體，“/”表示對映的化合物，“E”表示赤式非對映立構體，而“T”表示蘇式非對映立構體。
在“鹽”一欄中，“-”表示處于堿態的化合物，而“HCl”表示鹽酸鹽。
在“F(℃)”一欄中，“d表示在熔點時分解。表A
注對于序號10A和11A化合物的旋光指數分別為+46°和-46°(c＝1；CHCl3)表B
本發明的化合物進行了實驗，證實了它作為藥物化合物是有意義的。
本發明的化合物通過對大鼠坐骨神經的再生作用表明了它在生物體內的神經營養性能。
在通過局部凍傷損害大鼠的坐骨神經以后來評價這個影響。凍傷損害破壞了坐骨神經纖維，在損害處和在全部遠段該神經發生沃勒變性。這種損害保留了神經外鞘，這使得在可再生的條件下神經會再生。再生的過程在損害后的幾小時內從近端開始。用損傷后8天的鉗夾試驗來測量感覺神經的再生速度。
動物是體重約250g的Spraque Dawley種(Iffa Credo)成年雄鼠。在用戊巴比妥鈉(60mg/Kg)麻醉之后，用酒精消毒大腿皮膚，在股二頭肌接合點附近切開。在分開側肌和股二頭肌后暴露坐骨神經。在坐骨神經三叉上方的神經外膜處用顯微縫線(EthilonTM黑10--0)找出損害點。神經損害是借助于預先在液氮中冷卻的銅制冷極在1mm處經6次冷凍-解凍循環進行的。然后閉合傷口，服用用抗菌素胺苯磺胺(Exoceptoplix)。將動物單個關起，每天進行監測。在手術后，將動物分成每6個一組的幾組:
—受損的對照組，它們在損傷后10分鐘和6小時，經腹膜內注射0.1％的吐溫80，然后從第二天至第八天，每天兩次。
—治療的受損動物，它們在損傷后10分鐘和6小時，經腹膜內注射在0.1％的吐溫80中劑量為0.3、1或3mg/Kg的所研究的化合物，然后從第二天至第八天，每天兩次。
手術之后8天，將動物輕微麻醉，暴露出坐骨神經，進行鉗夾實驗。觀察出現再生感覺纖維尖端處的反射應答(動物后肢肌肉收縮)。這一點由顯微縫線做了標志。然后抽出神經，在手術顯微鏡下，在毫米紙上測量在損傷點和遠端顯微縫線之間的距離。在抽出了神經以后，用過量的戊巴比妥殺死動物。
我們看到，對于服藥的動物，服用本發明的化合物比對照組由多于10％的感覺纖維增大了通過距離。
也通過對本發明的化合物對坐骨神經在由長春花新堿治療引起的損傷后再生的影響，在動物體內研究了本發明的化合物的神經營養性能。
長春花新堿是一種用來治療某些癌癥的長春花生物堿，它的作用機理已經很好地確定。長春花新堿固定在胞質蛋白tubuline上，并干擾其聚合成為微管。微管是參與損傷后神經再生的主要因子。實際上，微管將要保證新合成的大分子的軸突的輸送，被送到神經的遠端，以保證生長錐的形成和伸展。因此，服用長春花新堿干擾了快速的軸突輸送，根據服用劑量的不同，延緩或抑制了損傷后神經的再生。
實驗模型在用戊巴比妥麻醉以后，在J0天，在1.5分鐘內壓碎大鼠的右坐骨神經。第二天(J1)，動物單獨接受服用0.2mg/Kg的長春花新堿。在J7天，通過鉗夾試驗評價再生的速度。與對照組的沒有用測試化合物治療的動物相比，0.2mg/Kg的長春花新堿劑量在J7天評價時，降低了大約20％的再生距離。給動物服用測試化合物時，在J0到J6天每天兩次，在J0天是損傷后10分鐘和6小時，在J1至J6天，是早晚間隔6小時。
在此試驗中，活性最高的化合物對于服用長春花新堿的動物，增加其受損坐骨神經的再生速度12~14％。
本發明的化合物也對大鼠的大腦皮層中的[3H]芐哌酚醇結合的抑制作用進行了試驗。見肖馬克(Schoemaker)等人在《歐洲藥物學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1990，183，1670上的文章。
將150~230g的Spraque-Dawley雄鼠殺死，用Ultra-TurraxTM(Ikawerk公司)或PolytronTM(Kinematica公司)設備在20倍體積的50Mm(在25℃下Ph＝7.4)冰凍緩血酸胺-鹽酸緩沖液中將大腦皮層均化。在10分鐘內在45000g的離心機中洗滌均化物兩次，將沉淀物重新懸浮在新鮮的緩沖液中。最終的沉淀物被溶解于20倍體積的同樣的緩沖液中。將100μL一份的這種懸浮液在37℃下在含有0.5nM的[3H]芐哌酚醇(比活性30~35Ci/mmol)最終體積1000μL中培養30分鐘，培養時可以有也可以沒有競爭物存在。培養后，用0.05％的聚亞乙基亞胺預處理過的WhatmanGF/BTM過濾器過濾回收膜，然后用5mL冰凍的緩沖液洗滌兩次。
用10μM的芐哌酚醇測定非特異性結合，按照常用的方法分析數據，計算出CI50的濃度，這是抑制50％的[3H]芐哌酚醇結合的濃度。
活性最高的化合物的CI50低于25nM。
最后，用小鼠進行了該化合物的腦局部缺血效果的試驗。
局部缺血是由于靜脈快速注射氯化鎂造成的心臟驟停引起的。在此試驗中，測量“存活時間”，即從注射氯化鎂的瞬間到每只小鼠可觀察到的最后一次呼吸運動之間的時間間隔。這最后一次呼吸運動被看作是中樞神經系統活動的最后標志。大約在注射氯化鎂之后19秒出現呼吸停止。
用每10個一組雄性小鼠(Charles River CD1)進行研究。在試驗前讓小鼠自由飲食。在腹膜內給藥本發明的化合物后10分鐘測量存活時間。結果以在10個接受了該化合物的一組小鼠測量的存活時間和在10個接受了液體賦形劑的一組小鼠測量的存活時間之間的差值的形式給出。在存活時間的變化和該化合物劑量之間的比用圖記下來呈半對數曲線的關系。
用這條曲線能夠計算出“3秒效果劑量”(DE3”)即比10只未服藥的對照組小鼠存活時間延長3秒的該化合物的劑量(mg/Kg)。
延長3秒存活時間同時是統計的和可重現的。
經腹膜途徑給藥，活性最高的化合物，其DE3”低于或等于2mg/Kg。
試驗的結果表明，本發明的化合物具有神經營養性能和神經保護性能。
它可以用來治療外周神經疾病，比如外傷性神經疾病(神經切斷或壓碎)或局部缺血、代謝性神經疾病(糖尿病、尿毒癥)、感染性、醇中毒性和藥物中毒性神經疾病、基因性神經疾病、運動神經原病變，比如脊柱肌萎縮和肌萎縮性側索硬化。
它也可以用來治療和預防大腦疾病，比如局部缺血連續發作、心跳或呼吸驟停、血栓形成或大腦栓塞，用于治療大腦衰老、多處梗塞致持續性癡呆，比如早老性癡呆或皮克綜合癥，用于治療橄欖體橋小腦萎縮和其它神經變性疾病，比如亨廷敦舞蹈病、肌萎縮性側索硬化，用于治療顱部和脊柱外傷，用于預防繼驚厥之后的或在神經系統有腫瘤存在引起的神經損害，用于治療由于SIDA引起的神經病學改變，用于治療和預防糖尿病致視網膜病、光感神經變性和與青光眼有關的視網膜疾病。
本發明的化合物還能夠與其它血栓溶解劑比如rt-PA(人體來源的重組纖維蛋白溶酶原組織活化劑)一起使用，用于治療血栓栓塞型大腦梗死，與降低眼內壓的化合物一起使用，用于治療青光眼，還可以與抗癌藥一起使用以減小抗癌藥的副作用(神經性疾病等)。
為此，它們可以與適當的賦形劑一起使用制成各種適合于經腸道服用、非腸道服用的劑形，比如片劑、糖衣丸劑、膠凍劑、膠囊劑、錠劑、可口服或注射的溶液或懸浮液，日服用的劑量為1~1000mg活性物。
權利要求
1.對應于通式(I)的，任意呈純光學異構體或這些異構體混合物形式的，處于自由堿或加合鹽狀態的化合物，
式中，Ar表示c)被鹵原子取代的苯基，或者d)通式(I’)的基團
式中X表示通式為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基團，Z表示氫原子或鹵原子或者甲基，Y表示通式為-CH2-、-CO-或-CHOH-的基團，R1表示氫原子或甲基，R2表示C3~C7的環烷基，以及n表示0、1、2或3的數字。
2.如權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于，首先讓式中Ar如權利要求1所定義、Hal表示鹵原子的通式(II)鹵代酮與n和R2如權利要求1所定義的通式(III)的哌啶反應，得到通式(Ia)的酮，式中當Y表示-CO-時，它相當于通式(I)，
然后，如果希望的話，還原此酮，得到通式(Ib)的醇，當Y表示-CHOH-時，它相當于通式(I)，
然后，如果希望得到式中Y表示-CH2-基團、Ar表示鹵原子取代苯基的通式(I)的化合物，就可以通過與亞硫酰氯反應還原式中Y表示-CH2-基團、Ar表示鹵原子取代苯基的通式(Ib)的醇，然后用氫化鋰鋁處理含氯的中間體，或者為了得到式中Y表示-CH2-基團、Ar表示如在權利要求1中所定義的通式(I’)的基團的通式(I)化合物，首先借助于三乙基硅烷和三氟乙酸還原式中式中Ar表示如在權利要求1中所定義的通式(I’)的基團、Hal表示鹵原子的通式(II)的鹵代酮，以得到通式(IV)的鹵化衍生物，然后讓后者與式中n和R2都如在權利要求1中所定義的通式(III)的取代哌啶反應。
3.藥物，其特征在于，它含有如權利要求1的化合物。
4.藥物組合物，其特征在于，它含有與賦形劑結合的如權利要求1的化合物。
全文摘要
用通式(Ⅰ)表示的化合物,式中Ar表示a)被鹵原子取代的苯基,或者b)通式(Ⅰ’)的基團,其中式中X表示通式為－CH
文檔編號A61K31/4465GK1201453SQ96198170
公開日1998年12月9日 申請日期1996年9月5日 優先權日1995年9月8日
發明者P·拉德諾伊斯, J·弗羅斯特, P·帕少, P·格奧格, M·C·雷諾內斯, R·巴爾施, 李維德, P·馬加特, R·杜邦 申請人:合成實驗室公司