專利名稱：高效米非司酮制劑、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的、生物利用度高的米非司酮制劑，該制劑的制備方法及其用途。
米非司酮(Ru 486)的化學名為11β-(4-二甲氨基-苯基)-17β-羥基-17α-丙炔基-4,9-雙烯-3-酮基-雌甾烷，是一種生物活性很強的孕酮受體拮抗劑，目前在臨床上被廣泛用作抗早孕的藥物。但因其水溶性差，故生物利用度僅為50％左右；另外，米非司酮在動物試驗中顯示出除有較強的抗孕素作用外，尚有一定的抗糖皮質激素活性的副作用。這些問題都給米非司酮的使用造成了一定的困難。因此，長期以來，該技術領域的人員一直希望能出現生物利用度增高的新穎的米非司酮制劑，這樣能提高人體對米非司酮制劑中活性成分的吸收，從而可降低臨床上米非司酮的用藥劑量，減少不良的副反應。
本發明的一個目的是提供一種生物利用度增高、不良的副反應減少的新穎的米非司酮制劑。
本發明的另一個目的是提供所述米非司酮制劑的制備方法。
本發明的再一個目的是提供所述米非司酮制劑在制備抗早孕流產藥物以及治療某些婦科疾病的藥物中的用途。
本發明的目的通過這樣的構思來實現一種米非司酮制劑，基本上由米非司酮和藥學上可接受的表面活性劑，以及藥用添加劑組成。所述的藥學上可接受的表面活性劑選自非離子型的表面活性劑和離子型表面活性劑。米非司酮與離子型表面活性劑的用量比，按重量計為1∶0.05-1∶5；米非司酮與非離子型表面活性劑的用量比，按重量計為1∶0.5-1∶20。在所述的米非司酮制劑中，米非司酮可分別與非離子型表面活性劑、離子型表面活性劑或兼有非離子型表面活性劑和離子型表面活性劑的物質配伍。
本發明所使用的非離子型表面活性劑選自諸如聚乙二醇2000-20000和諸如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(其分子量為1000-9900，環氧乙烯的含量為10-90wt％)的藥學上可接受的非離子型表面活性劑。
本發明所使用的離子型表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉、八烷基磺酸鈉和新潔爾滅的藥學上可接受的離子型表面活性劑。
在本發明優選的技術方案中，米非司酮與聚乙二醇4000的重量比為1∶1-1∶5；米非司酮與十二烷基硫酸鈉的重量比為1∶0.1-1∶1.5。
所述的藥用添加劑是該技術領域公知的常規添加劑，如可溶性淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、乙醇等，可由該技術領域的人員根據藥典和文獻等現有技術來選擇。
所述的米非司酮制劑可為片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑型。
本發明的米非司酮制劑的制備方法包括A)．通過下列三種方法制成米非司酮的固體分散體ⅰ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合，加熱熔融；或ⅱ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合后加溶劑溶解，蒸發溶劑至于，所述的溶劑可為該技術領域人員公知能溶解上述組份的任何溶劑，如乙醇、二氯甲烷等；或ⅲ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合、研磨至融；或者B)．以重量比為1∶0.05-1∶5的量取米非司酮與藥學上可接受的離子型表面活性劑溶于溶解量的乙醇；以及C)．需要時，步驟A)和/或步驟B)制得的物質與藥用添加劑混合，以常規的方法制粒。
所得的顆粒可通過常規的技術制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑型。
本發明的米非司酮制劑可用于制備抗早孕流產藥物、緊急避孕藥以及治療某些婦科疾病的藥物，所述的婦科疾病包括子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、乳腺癌等。
下面將結合具體實施例對本發明作進一步詳盡的闡述，但本發明不為這些敘述用的實施例所限定。
實施例1制劑配方米非司酮 25毫克聚乙二醇4000 75毫克乳糖 60毫克可溶性淀粉 16毫克交聯聚乙烯吡咯烷酮 12毫克羧甲基淀粉鈉 10毫克硬脂酸鎂 2毫克將75毫克聚乙二醇4000加熱熔融化，加入25毫克米非司酮，迅速冷卻后制得固體分散體。然后，將固體分散體與60毫克乳糖、16毫克可溶性淀粉、12毫克交聯聚乙烯吡咯烷酮、10毫克羧甲基淀粉鈉和2毫克硬脂酸鎂混合，制粒，過篩并干燥。壓片制成片劑。
實施例2制劑配方(以1000片片子為例)米非司酮 25克十二烷基硫酸鈉2.5克乳糖 31克淀粉 12克聚乙烯吡咯烷酮K30 4克50％乙醇 適量交聯聚乙烯吡咯烷酮4.8克硬脂酸鎂 0.7克將25克米非司酮和2.5克十二烷基硫酸鈉溶于適量50％乙醇，加入31克乳糖、12克淀粉、4克聚乙烯吡咯烷酮K30、4.8克交聯聚乙烯吡咯烷酮和0.7克硬脂酸鎂，經濕粒法制粒，壓片得到所需片劑。
實施例3按照實施例1所述的方法，但以12.5毫克聚乙二醇8000代替75毫克聚乙二醇4000制得所需的米非司酮制劑。
實施例4按實施例1所述的方法，但以500毫克分子量為1000、環氧乙烯含量為90wt％的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物代替75毫克聚乙二醇4000制備所需的米非司酮制劑。
實施例5按照實施例2所述的方法，但以1.25克八烷基磺酸鈉代替2.5克十二烷基硫酸鈉制備所需的米非司酮制劑。
實施例6按照實施例2所述的方法，但以5.0克新潔爾滅代替2.5克十二烷基硫酸鈉制備所需的米非司酮制劑。
實施例7制劑配方米非司酮 25毫克聚乙二醇4000 150毫克乳糖 30毫克微晶纖維素 60毫克將25毫克米非司酮與100毫克聚乙二醇4000混合，加入適量丙酮使混合物溶解，蒸去溶劑得到固體分散體。然后，將固體分散體與60毫克乳糖、30毫克微晶纖維素混合，制粒，過篩并干燥。填充人2#硬膠囊中。
實施例8制劑配方米非司酮25毫克聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 75毫克(Mw=7500，環氧乙烯含量=80wt％)乳糖30毫克微晶纖維素 60毫克將25毫克米非司酮與750毫克聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物混合，研磨分散后得到固體分散體。然后，將固體分散體與60毫克乳糖、30毫克微晶纖維素混合，制粒，過篩并干燥。填充人2#硬膠囊中。
試驗Ⅰ本發明的米非司酮制劑對大鼠抗早孕的作用取體重為180-200克的性成熟、未孕的SD大鼠(中英合資SIPPR-BK試驗動物有限公司供應)與體重為280-300克的雄性大鼠合籠，每天早晨作陰道涂片，發現精子作妊娠第1天，在第7-9天按照下表1和2的劑量進行灌胃給藥達3天，結果也如下表1和2所示表1米非司酮、米非司酮+十二烷基硫酸鈉對大鼠抗早孕的作用
表2米非司酮、米非司酮+聚乙二醇4000對大鼠抗早孕的作用
**p＜0.01與對照相比。
從上述試驗結果可見，與單獨使用米非司酮相比，本發明的米非司酮制劑對動物的抗早孕作用明顯增加，單獨使用表面活性劑不具有抗早孕作用。
本發明的米非司酮制劑具有生物利用度高、不良副作用減少的優點；其制備方法較為簡單，方便。
權利要求
1．一種米非司酮制劑，基本上由米非司酮和藥學上可接受的表面活性劑，以及藥用添加劑組成，所述的藥學上可接受的表面活性劑選自非離子型的表面活性劑和離子型表面活性劑或兼有非離子型表面活性劑和離子型表面活性劑的物質；米非司酮與離子型表面活性劑的用量比，按重量計為1∶0.05-1∶5；米非司酮與非離子型表面活性劑的用量比，按重量計為1∶0.5-1∶20。
2．根據權利要求1所述的米非司酮制劑，其中所述的非離子型表面活性劑選自聚乙二醇2000-20000和分子量為1000-9900，環氧乙烯的含量為10-90wt％的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的藥學上可接受的非離子型表面活性劑。
3．根據權利要求1所述的米非司酮制劑，其中所述的離子型表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉、八烷基磺酸鈉和新潔爾滅的藥學上可接受的離子型表面活性劑。
4．根據權利要求2所述的米非司酮制劑，其中表面活性劑是聚乙二醇4000，其中，米非司酮與聚乙二醇4000的重量比為1∶1-1∶5。
5．根據權利要求3所述的米非司酮制劑，其中表面活性劑是十二烷基硫酸鈉，其中，米非司酮與十二烷基硫酸鈉的重量比為1∶0.1-1∶1.5。
6．一種制備如權利要求1所述的米非司酮制劑的方法，包括A)．通過下列三種方法制成米非司酮的固體分散體ⅰ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合，加熱熔融；或ⅱ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合后加溶劑溶解，蒸發溶劑至干；或ⅲ)將米非司酮與藥學上可接受的非離子型表面活性劑以重量比為1∶0.5-1∶20的量混合、研磨至融；或者B)．以重量比為1∶0.05-1∶5的量取米非司酮與藥學上可接受的離子型表面活性劑溶于溶解量的乙醇；以及C)．需要時，步驟A)和/或步驟B)制得的物質與藥用添加劑混合，以常規的方法制粒。
7．根據權利要求1所述的米非司酮制劑在制備抗早孕流產藥物、緊急避孕藥物以及治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、乳腺癌等婦科疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種米非司酮制劑,基本上由米非司酮和藥學上可接受的表面活性劑,以及藥用添加劑組成。所述的藥學上可接受的表面活性劑選自非離子型的表面活性劑和離子型表面活性劑。本發明也涉及所述制劑的制備方法以及它在制備抗早孕流產藥物、緊急避孕藥物以及治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、乳腺癌等婦科疾病的藥物中的應用。本發明的米非司酮制劑具有生物利用度高、不良副作用減少的優點;其制備方法較為簡單,方便。
文檔編號A61K31/565GK1218665SQ97126039
公開日1999年6月9日 申請日期1997年12月3日 優先權日1997年12月3日
發明者陳海林, 陳良康, 劉昌官, 陳建興 申請人:上海市計劃生育科學研究所