專利名稱：一種氨基多糖-阿司匹林復合物納米微粒的制備方法
技術領域：
本發明屬于新藥研發領域一種氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒的 制備方法
背景技術：
急性心肌梗塞(AMI)與血栓栓塞性疾病的發病率與死亡率均甚高，研 究防治此類疾病的藥物為世人所矚目.自20世紀60年代發現阿司匹林(Aspirin, Asp) 具顯著的抗血小板聚集作用，70年代即用于AMI的治療和預防，循證醫學研究證明阿司匹 林是預防和治療卒中、心絞痛、心梗、老年性癡呆、偏頭痛等疾病的有效藥物，其可減少心、 腦及外周血管等血栓和栓塞事件達25%，然而口服Asp普通片劑，藥物在胃內迅速釋放， 局部濃度過高，對胃腸道粘膜有剌激作用，尤其對于需要長期服藥的病人順應性較差，臨床 常用的腸溶片能夠減輕胃粘膜損傷，但不降低消化道出血發生率，從而嚴重妨礙了 Asp的 更為廣泛應用.此外，近年許多實驗研究發現，有的患者盡管服用常規劑量甚至較大劑量 的阿司匹林，但仍不能完全抑制血栓素的生成和血小板聚集，尤其對有癥狀動脈血栓患者 中，阿司匹林不能阻止至少75%的嚴重血管事件發生，即產生稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)或阿司匹林失敗(aspirin failire)現象，為此，國內外嘗試了大量的研 究工作，旨在改善阿司匹林的性質，尤其近年來這方面的研究報道較多，其研究基本點集中 于Asp在傳統緩釋材料下的釋放特性研究或是將阿司匹林和小分子物質成鹽、酯，但大多 僅限于體外研究，臨床數據不充分，實際應用效果尚無定論.對于AR的對策有文獻報道加 大阿司匹林劑量可以減少部分AR的發生，但由于繼發的出血和胃腸道反應，常導致治療中 止.晚近又將氯吡格雷與阿司匹林合用，至于療效如何也有爭議.因此，迄今采取何種措施 提高阿司匹林的臨床療效、降低不良反應、擴大其應用范圍，克服AR現象仍是醫藥界研究 的熱點之一. 已有證據表明AR的發生與阿司匹林生物利用度，血小板功能，受體基因多態性等 多環節因素變化有關，由于全球有大量的患者依賴阿司匹林的抗血小板治療，所以關于阿 司匹林抵抗的研究已經引起廣泛關注，其應對措施除采用加大藥物劑量或兩種抗血小板藥 聯合應用外，盡快開發新型阿司匹林替代藥物是預防和治療AR心血管病患者的更好選擇.
氨基多糖(chitosan， Chi)是從昆蟲、甲殼類動物骨骼和真菌細胞壁及一些綠藻 中提取的甲殼質脫乙酰基衍生物，化學結構為氨基葡萄糖聚合物，由于其來源豐富、對人體 無毒、優良的生物相溶性和可降解性等優點，倍受世界各國藥學研究人員的矚目.以糖及 其衍生物為基團對先導化合物進行化學修飾可以提高藥效，降低毒副作用，并與前體藥物 發揮協同抗病作用已得到國內外學者的認同.本發明采用新方法研究制備了氨基多糖-阿 司匹林復合物納米微粒，經查新證明國內外無類同報告，該研究對于提高AR心血管疾病防 治效果、降低不良反應并為開發理想的新型阿司匹林替代藥物提供了新的制造技術，具有 巨大的社會效益及經濟效益.

發明內容
該發明的目的是提供一種以氨基多糖衍生物為主要載體輔料制備氨基 多糖_阿司匹林復合物納米微粒的方法，以彌補已有技術的不足. 本發明采用氨基多糖(chitosan)衍生物和阿司匹林為原料，其具體方法是先將 氨基多糖衍生物溶解，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料藥混合后，傾入到分散相溶液中，并向其中加入乳化劑、交聯劑等溶液，通過控制反應溫度、體系酸堿度、 攪拌速度和固化時間，即得到氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒、溶劑和乳化劑的混合 液，最后將其分離，干燥得到本發明的固體產品. 本發明具有操作方便，制備技術工藝簡便穩定和制造成本低廉等優點.本發明對 原材料有廣泛的適用性，所有具有游離氨基的甲克質衍生物均可以適用.因此，本發明的 原料來源十分廣泛.本發明的重要意義還在于復合物納米微粒制備中采用了復合交聯的 方法，結果使微粒更加致密、性能更加穩定.本發明采用的材料安全無毒副作用、具有良好 的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點.本發明有望開發一類治療和預防AR心 血管疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發應用前景.因此，該發明技術具有很好經濟 開發潛力.
具體實施例方式本發明采用氨基多糖(chitosan)衍生物為原料，先溶解得到氨 基多糖衍生物的溶液，氨基多糖衍生物溶液的濃度是4% _12%，可使用脫乙酰度范圍是 50% _98%，分子量為20， 000Da-2， 000， OODa的氨基多糖及其衍生物，阿司匹林的添加量是 氨基多糖的0. 1-6倍，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料藥混合，傾入 到有機分散相中，混合液體積可以是有機分散相的1/6-1/24，向其中加入乳化劑及控制攪 拌速度、溫度、體系酸堿度和攪拌時間，即得到氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒、溶劑 和乳劑的混合液，最后將其分離、干燥得到固體產品氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒.
氨基多糖-阿司匹林復合物納米微粒溶液的酸堿度可以是pH l-12，攪拌速度可 以是1000-10000rpm，為了降低微粒粒徑攪拌速度可以是8000-20000rpm，攪拌時間可以是 0. 5-10小時，反應溫度可以是5-6(TC，為了加速微粒固化，固化溫度可以降低到6-10°C .
考慮到阿司匹林水中易水解，復合物納米微粒制劑易于出現藥物突釋現象，采用 化學交聯劑如30%戊二醛與5%三聚磷酸鈉聯合應用使微粒固化，交聯劑也可以是甲醛、 谷氨酸鈉、硫酸鈉其中的二者，交聯度可以是1 : 3-1 : 5;所使用的調節pH的試劑可以 是10%碳酸氫銨，也可以是氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀，鹽酸，醋酸；所使用的分散相可以是 甲苯，也可以是石蠟油、蓖麻油、精制豆油；所使用的乳化劑可以是吐溫80，也可以是司盤、 十二烷基硫酸鈉. 過濾或離心方式得到的氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒通過20-45 t:干燥便 得到微粒制品. 本發明的氨基多糖衍生物可以包括部分脫乙酰基幾丁質、全部脫乙酰基幾丁質 (即氨基多糖)、羧甲基氨基多糖、羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚 乙烯醇接枝氨基多糖等.
具體實施方式
舉例
實施例1 將阿司匹林加入到聚乙烯醇接枝氨基多糖溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入 到含有吐溫的5(TC精制豆油中，以7000r/min高速攪拌3h，然后在4(TC超聲乳化40min，待 溫度下降至3(TC，傾入乙醚中并立即加甲醛與谷氨酸鈉組成的復合交聯劑固化，減壓過濾 乙醚洗滌，揮去精制豆油和乙醚，室溫下干燥，即得深黃色氨基多糖_阿司匹林復合物納米 微粒. 實施例2
將阿司匹林加入到氨基多糖溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入到含有十二烷 基硫酸鈉的40°C甲苯中，以5000r/min高速攪拌lh，然后在25。C超聲乳化20min，調節pH，
待溫度降至15t:，傾入乙醚中并立即加甲醛與三聚磷酸鈉組成的復合交聯劑固化，減壓過
濾乙醚洗滌，揮去甲苯和乙醚，加入梯度乙醇脫水，室溫干燥，即得淺黃色氨基多糖-阿司 匹林復合物納米微粒.
實施例3 將阿司匹林加入到氨基多糖季氨鹽溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入到含有 司盤80的3(TC蓖麻油中，以6000r/min高速攪拌2h，然后在15。C超聲乳化30min，待溫度 下降至l(TC，傾入乙醚中并立即加戊二醛與三聚磷酸鈉組成的復合交聯劑固化，減壓過濾 乙醚洗滌，揮去蓖麻油和乙醚，室溫真空干燥，即得深黃色氨基多糖_阿司匹林復合物納米 微粒.
權利要求
一種氨基多糖-阿司匹林復合物納米微粒的制備方法。
2. 根據權利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒的制備方法，其制 備方法采用的是復合凝聚法。
3. 根據權利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒的制備方法，其復 合物納米微粒制備中采用了復合交聯的方法。
4. 根據權利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復合物納米微粒的制備方法，其所 述的氨基多糖包括部分脫乙酰基幾丁質、全部脫乙酰基幾丁質(即氨基多糖)、羧甲基氨基 多糖、羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚乙烯醇接枝氨基多糖等.
5. 根據權利要求3所述的復合物納米微粒制備中采用了復合交聯的方法，其交聯劑是 甲醛、戊二醛、三聚磷酸鈉、谷氨酸鈉、硫酸鈉其中的二者。
全文摘要
本發明提供一種制備氨基多糖-阿司匹林復合物納米微粒的方法將氨基多糖衍生物溶解后與阿司匹林原料藥混合，傾入到分散相溶液中，并向其中加入乳化劑、交聯劑等溶液，通過控制反應溫度、體系酸堿度、攪拌速度和固化時間，即得到氨基多糖-阿司匹林復合物納米微粒。本發明的突出特點是該技術方法具有操作方便、工藝簡便穩定、原料來源十分豐富等優點；本發明的重要意義還在于復合物納米微粒制備中采用了復合交聯的方法；本發明采用的材料安全無毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性等特點；本發明有望開發一類防治心血管疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發應用前景；因此，該發明技術具有很好的經濟開發潛力。
文檔編號A61K9/16GK101700228SQ200910128089
公開日2010年5月5日 申請日期2009年3月19日 優先權日2009年3月19日
發明者周莉, 宋益民, 范鳴浩 申請人:青島科技大學