專利名稱：制備氧雜雙哌啶的新方法
技術領域：
本發明涉及制備N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧雜雙哌啶(bispidine)的苯磺酸鹽的新方法。
先有技術有關具有9-氧雜-3，7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬烷(氧雜雙哌啶)結構的化合物的報導非常少。因此，基本上還沒有特別適合制備氧雜雙哌啶化合物的現有方法。
在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公開了某些氧雜雙哌啶化合物，在合成1，3-二氮雜-6-氧雜-金剛烷中作為中間體。
在J.Org.Chem.31，277(1966)、61(25)，8897(1996)、63(5)，1566(1998)和64(3)，960(1999)中公開了具有氧雜雙哌啶環結構的半縮醛(及相關化合物)，它們是氧化1，5-二氮雜環辛烷-1，3-二醇或者還原1，5-二氮雜環辛烷-1，3-二酮過程中意外得到的產物。
在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公開了1，3-二甲基-3，7-二甲苯酰磺基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷，它是在試圖將反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯酰磺基-1，5-二氮雜環辛烷-1，3-二醇乙酰化中得到的產物。
上述文獻沒有一個公開或提出了合成其中在一個N原子上有氧代烷基取代基，而在另一個N原子上有苯氨基烷基取代基的氧雜雙哌啶的方法。
國際專利申請WO 01/28992描述了各種各樣的氧雜雙哌啶化合物的合成方法，指出所述化合物可用于治療心率失常。在公開的化合物中有4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈的苯磺酸鹽(經分離得到其一水合物)。但是，在WO 01/28992中公開的用于制備該鹽的方法中，可通過將4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯與氧雜雙哌啶核偶合，隨后通過陰離子交換將4-甲基苯磺酸鹽換成苯磺酸鹽。
現在我們意外地發現可方便地通過N-氧代烷基氧雜雙哌啶與苯磺酸苯氨基烷基酯之間的反應直接制備N-氧代烷基-N’-苯氨基烷基氧雜雙哌啶的苯磺酸鹽。
發明概述本發明第一方面提供了一種制備式I化合物的苯磺酸鹽的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一種基團任選被選自鹵基和甲氧基的一個或兩個取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物與式III化合物的反應 其中R1和A的定義如上， 其中B和R2的定義如上，該方法在下文中稱為“本發明方法”。
除非另有聲明，否則本文定義的烷基可為直鏈，或者當具有足夠的碳原子數(即最少為三個碳原子)時，可為支鏈和/或環狀基團。此外，具有足夠的碳原子數(即最少為四個碳原子)時，這種烷基也可為部分環狀/無環的。這種烷基也可為飽和，或者當具有足夠的碳原子數(即最少為兩個碳原子)時，可為不飽和的。除非另有聲明，烷基也可被一個或多個鹵素原子取代，尤其是氟原子取代。
本文使用的術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
優選R1的含義包括氰基(例如位于-N(H)-A-基團的鄰位)，特別優選H。
優選A的含義包括(CH2)2-4，特別優選正亞丙基。
優選B的含義包括(CH2)1-3，特別優選CH2。
優選R2的含義包括苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，特別優選C1-4的烷基(例如甲基，特別優選叔丁基)。
本發明的方法優選在適合的溶劑體系下進行。該溶劑體系不應引起反應物或者所形成產物的立體化學變化。
適合的溶劑包括極性有機溶劑(例如DMF，N-甲基吡咯烷酮或乙腈)，或者優選羥基溶劑，例如低級烷基醇類(例如C1-4醇類，如乙醇)和/或水。優選所述方法在乙醇作為溶劑下實施。
一旦反應完成，還優選隨后將式I的化合物從溶液中沉淀出來。還優選通過加水到反應混合物中以促進發生這種沉淀。
本發明的方法優選在室溫下或高于室溫的溫度下實施，例如在室溫與所用的溶劑的回流溫度之間(例如10到100℃之間，優選在15到90℃之間，特別優選在20到80℃之間)實施。例如，當所用的溶劑為乙醇時，反應可在回流溫度左右的溫度下實施(例如在70到80℃之間，具體為74℃)。
在本發明的方法中，式II化合物與式III化合物的化學計量比率例優選在3∶2至2∶3的范圍內，尤其在5∶4至4∶5的范圍(例如在11∶10至10∶11的范圍)，特別優選為1∶1。
當通過本發明的方法得到式I化合物的苯磺酸鹽后，可隨后通過常規方法如重結晶來對產物進行純化。適用于重結晶的溶劑包括低級烷基醇(例如C1-4的醇，如乙醇)、水及其混合物。優選的重結晶溶劑為乙醇/水。如本領域人員所知，在重結晶時使用較多體積的溶劑，雖然會導致重結晶產物的回收率較低，但是獲得的產物的純度比使用較少體積溶劑的高。因此，可根據對重結晶產物純度的要求來選擇重結晶所用的溶劑的體積。
可使用常規技術來制備式II的化合物。例如，可通過式IV的相應化合物與苯磺酰氯的反應來制備式II的化合物 其中R1和A與上文的定義相同，所述反應在如-25℃和室溫之間，在適合的堿(例如叔胺，如三乙胺)、適合的溶劑(例如乙腈、甲苯或者優選CH2Cl2)以及任選在適合的催化劑(例如4-(二甲氨基)-吡啶，或者優選叔胺的酸加成鹽，如三甲胺鹽酸鹽(見Tetrahedron 55，2183(1999)))存在下進行。
可通過使9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(式V)或其N-保護的衍生物與式VI的化合物反應來制備式III的化合物 其中L1代表適合的離去基團(例如鹵素，如氯)，B和R2與前文的定義相同，所述反應可在如室溫與70℃之間，在適合的堿(例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如NaHCO3)和合適的溶劑(例如低級烷基(C1-6)醇(例如乙醇)或者特別優選水)存在下進行。
式IV的化合物為本領域所熟知或者可使用已知的技術制備。例如，式IV的化合物可通過使式VII的相應化合物與式VIII的化合物反應來制備 其中L2代表適合的離去基團(例如氟)并且R1與前文定義相同，H2N-A-OH VIII其中A的定義與前文相同，所述反應可在如室溫與80℃之間，在過量的式VIII的化合物(在該反應中所述化合物也可用作式VII化合物的溶劑)存在下進行。
9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保護的衍生物可通過3，7-二羥基-1，5-二氮雜環辛烷(式IX的化合物)或其N-保護的衍生物的脫氫環化來制備 其中R1的定義與前文相同。
所述環化可在例如適合的脫水劑(例如強酸(如硫酸(如濃硫酸)或者，特別是甲基磺酸(特別是無水甲烷磺酸)等)；酸酐，如乙酸酐或者三氟甲磺酸酐；在甲磺酸中的P2O5；磷基鹵化劑，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或者亞硫酰氯)存在下進行。所述環化也可在適合的有機溶劑體系中進行，該溶劑體系不應明顯地與所述反應物或所形成的產物發生化學反應，或者明顯導致它們發生立體化學變化，或者明顯引起其它副反應。優選的溶劑體系包括芳族溶劑(例如，芳烴如甲苯或二甲苯，或者氯代芳烴如氯苯或二氯苯)，或者二氯乙烷，任選存在其它溶劑如乙醇和/或乙酸乙酯。當脫水劑為甲磺酸時，優選的溶劑體系包括甲苯。當所述脫水劑為硫酸時，優選的溶劑體系包括氯苯或無需存在溶劑。所述環化可在高溫下進行(例如，最高可達相關溶劑體系的回流溫度，或者如果使用加壓體系，則可采用更高的溫度)。很明顯，適當的反應時間和反應溫度取決于所使用的溶劑體系，這可由本領域技術人員按常規方法測定。
9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(式V的化合物)及其N-保護的衍生物還可根據已知技術或類似技術制備，例如通過使式X的化合物或其N-保護的衍生物與氨或其被保護的衍生物(例如芐胺)反應來制備 其中L3代表適合的離去基團(例如鹵素，如碘)，所述反應在如Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中描述的條件下反應。
3，7-二羥基-1，5-二氮雜環辛烷(式IX的化合物)及其N-保護的衍生物可通過雙(2-環氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保護的衍生物與氨或其被保護衍生物(例如芐胺)反應來制備 所述反應例如在室溫和所用的任何溶劑的回流溫度(優選在回流溫度或其左右的溫度)下反應。可使用的適合溶劑體系包括有機溶劑體系，該溶劑體系不應明顯地與所述反應物或所形成的產物發生化學反應，或者明顯地導致它們發生立體化學變化，或者明顯地引起其它副反應。優選的溶劑體系包括羥基化合物，例如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇或其混合物(例如工業用甲醇變性酒精(IMS))，任選存在適當的共溶劑(例如酯(如乙酸乙酯)、芳族溶劑(如甲苯或氯苯)或水)。優選用于該反應的溶劑包括伯醇如甲醇、丙醇并且特別優選乙醇，優選的共溶劑包括甲苯和氯苯。
式X的化合物可通過已知技術制備，例如根據在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)和國際專利申請WO 01/28992中描述的方法或其類似方法來制備。
雙(2-環氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)及其N-保護的衍生物可通過兩當量或更多的式XII化合物與氨或其N-保護的衍生物反應來制備 其中L1的定義與前文相同，所述反應例如在室溫至回流溫度之間，在適合的堿(例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈰、氫氧化鈉、氫化鈉或二異丙基氨基化鋰)，適當的溶劑(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)存在下以及任選存在的相轉移催化劑存在下進行。優選的堿包括氫氧化鈉，優選的溶劑包括水。
式VI、VII、VIII和XII的化合物及其衍生物可通過商業渠道獲得，或為文獻中已知或可通過與本文中所描述的類似方法制得，或者可通過常規合成方法，按照標準技術，由容易獲得的原料，使用適當的反應物和反應條件來獲得。
在上述方法中，本領域技術人員會理解中間體化合物的官能團可用保護基保護或必須用保護基保護。
需要保護的官能團包括羥基和氨基。適合的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。適合的氨基的保護基包括芐基、磺酰基(例如苯磺酰基或硝基苯磺酰基)、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基或芐氧基羰基。
具體地說，需要保護的基團有(i)帶有適當保護基的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(式V的化合物)的一個氨基，在與式VI的化合物反應形成式III的化合物之后，需將該保護基除掉；(ii)帶有適當保護基的3，7-二羥基-1，5-二氮雜環辛烷(式IX的化合物)的一個或兩個氨基(例如芐基(在一個氨基上)和苯磺酰基或硝基苯磺酰基，例如N-4-硝基苯磺酰基(在另一個氨基上))。若使用兩個保護基，那么至少應該將其中的一個在形成被保護的9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(式V的化合物)之后除去(例如，如果使用芐基和苯磺酰基/硝基苯磺酰基來保護兩個氨基，可在形成被保護的式V的化合物之后，及在該化合物與式VI的化合物反應之前將苯磺酰基/硝基苯磺酰基除去)；(iii)帶有適當保護基(例如苯磺酰基)的式X的化合物的一個氨基，在形成式V的化合物之后，需將該保護基除去；和/或(iv)帶有適當保護基(例如苯磺酰基或者硝基苯磺酰基(例如N-4-硝基苯磺酰基))的雙(2-環氧乙烷基甲基)胺(式XI的化合物)的一個氨基，在形成N-保護的式V化合物之后，需將該保護基除去。
在前文描述的任何反應步驟之前或之后都可進行官能團的保護和去保護。
可根據本領域技術人員熟知的和如下文所描述的技術來除去保護基。
在J.W.F.McOmie編輯的Protective Groups in OrganicChemistry(有機化學中的保護基團)”，Plenum Press(1973)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz編輯的“Protective Group in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中詳細描述了保護基的應用。
本發明的方法具有令人驚奇的優點式I的化合物可在簡單的、“一釜法”方法中由式III的化合物獲得，不需要隨后進行陰離子交換(可能包括中和與溶劑交換)。這提供了另一個好處即可避免在陰離子交換過程中由所需要使用的反應物引入雜質。因此，也避免了這種方法所要求的使用非常純的材料的需要。
此外，與根據先有技術中所描述的任何方法進行制備相比，本發明的方法具有以更高產率、更短時間、更方便以及更低成本來制備式I的化合物的優點。
通過以下實施例對本發明進行舉例說明，但并不對其作出限定。
實施例通用實驗方法在下面的一個設備上記錄質譜配備有電噴霧器的Waters ZMD一節四極質譜儀(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API 150ex光譜計；VG Quattro II三節四極質譜儀；VG Platform II一節四極質譜儀；或Micromass Platform LCZ一節四極質譜儀(后三種裝置裝配有氣助動的電噴霧界面(LC-MS))。在Varian300、400和500光譜上進行1H NMR和13C NMR測定，1H NMR的操作頻率分別為300、400和500MHz，13C NMR的操作頻率分別為75.5、100.6和125.7MHz。
根據對光譜解釋的難易程度，可在光譜上表示或不表示出旋轉異構體。除非另有說明，否則給出的化學位移以ppm為單位，同時用溶劑作內標。
制備A苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(i)4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈向4-氟芐腈(30.29g、247.7mmol、1.0當量)中加入3-氨基-1-丙醇(150mL、148.8g、1981.5mmol、8.0當量)。在氮氣和室溫(27℃)下攪拌所述混合物直至所有的固體都溶解。將所得溶液加熱(油浴)至77℃，并在此溫度下保持7小時，隨后在室溫下攪拌過夜(14小時)。加入水(365mL)，用二氯甲烷(365mL，然后用245mL)萃取所得的混濁溶液。用水洗滌(365mL)合并的有機層。通過蒸餾將產物的DCM溶液干燥除去溶劑(200mL)并且用新鮮的DCM(200mL)代替。除去更多的溶劑(250mL)，使溶劑總體積為365mL。
在一個對上述方法略作修改的方法中，作為選擇可在氮氣下將4-氟芐腈和3-氨基-1-丙醇的混合物在80℃下加熱5小時(代替在室溫下、77℃，然后再在室溫下攪拌的過程)，其后可冷卻并且將水加入其中。
(ii)苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯向上述步驟(i)得到的4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈(估計43.65g、247.7mmol、1.0當量)的二氯甲烷溶液(溶液總體積為360mL)中依次一次性加入三乙胺(52mL、37.60g、371.55mmol、1.5當量)和三甲胺鹽酸鹽(11.89g、123.85mmol、0.5當量)。將黃色溶液冷卻至-20℃(使用冷板冷卻)，并且用經壓力平衡滴液漏斗加入苯磺酰氯溶液(32mL、43.74g、247.7mmol、1.0當量)在二氯甲烷(220mL，氰基醇體積的5倍)中的溶液進行處理。分幾次加入所述溶液，這樣內溫不會超過-14℃。用25分鐘完成所述加入。然后在-15至-10℃間攪拌所述混合物35分鐘。
加入水(365mL)，并升溫至10℃。將所述混合物冷卻至0℃，并且劇烈攪拌15分鐘。收集有機層(體積570mL)，在大氣壓下蒸餾除去DCM(450mL，釜溫40-42℃，蒸餾頭溫度38-39℃)。加入乙醇(250mL)，并且在抽真空之前使所述溶液冷至低于30℃。除去更多的溶劑(收集到40mL，壓力為5.2kPa(52mbar)，釜與蒸餾頭的溫度為21-23℃)，所述產物逐漸在溶液中出現。此時停止蒸餾，加入更多乙醇(50mL)。將所述混合物溫熱(50℃熱水浴)至40℃，直至所有的固體溶解為止，通過滴液漏斗緩慢加入水(90mL)。在室溫下(20℃)緩慢攪拌所述溶液過夜(15小時)，期間部分產物會結晶析出。將所述混合物冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，在此溫度下攪拌20分鐘，隨后過濾收集淡黃色固體。用乙醇/水混合物(42mL乙醇，8mL水)洗滌固體，抽濾干燥30分鐘，接著放入真空烘箱(40℃，72小時)中干燥至恒重。得到的粗產物的質量為47.42g(149.9mmol，60％)。
將乙醇(160mL，8體積)加入粗產物(20.00g、63.22mmol、1.0當量)中。在氮氣下攪拌所述混合物，并且使用熱水浴溫熱至40℃。當達到該溫度后，所有的固體都會溶解，得到透明、黃色的溶液。在10分鐘內滴加水(60mL，3體積)，同時保持內溫在38-41℃。移開水浴，使所述溶液在40分鐘內冷卻至25℃，此時開始發生結晶。在10分鐘內將所述混合物冷卻至-5℃，然后在此溫度下再保持10分鐘。過濾收集淡黃色固體，抽濾干燥10分鐘，然后放入真空烘箱(40℃，15小時)中干燥至恒重。得到題述產物的質量為18.51g(58.51mmol，93％(按粗產物計))。
制備B3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(i)N，N-雙(2-環氧乙烷基甲基)苯磺酰胺往苯磺酰胺(250g，1當量)中依次加入水(2.5L，10體積)和表氯醇(500 mL，4當量)。將反應物加熱至40℃。加入氫氧化鈉水溶液(130g，275mL的水溶液)，保持反應溫度在40℃至43℃之間。這需要約2小時(為了保持溫度在所述范圍內，氫氧化鈉的添加速率在開始添加時須比結束時慢)。添加完氫氧化鈉后，將所述反應液在40℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過真空蒸餾(約4kPa(40mbar)，內溫30℃)以水共沸物的形式將過量的表氯醇除去，直到不再蒸出表氯醇為止。加入二氯甲烷(1L)，快速攪拌混合物15分鐘。分離各相(這需要10分鐘，如放置過夜同樣可得到完全透明的相)。分離各相，并將所述二氯甲烷溶液用于接下來的步驟中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(ii)5-芐基-3，7-二羥表-1-苯磺酰基-1，5-二氮雜環辛烷將IMS(2.5L，10體積)加入由上述步驟(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸餾所述溶液直至內溫達到70℃。收集到約1250mL的溶劑。隨后加入更多IMS(2.5L，10體積)，接著一次性加入芐胺(120mL，0.7當量)(沒有觀察到放熱)，將所得反應液加熱回流6小時(從第二小時的取樣點后沒有變化)。加入更多的芐胺(15mL)，再加熱溶液2小時。將IMS蒸出(約3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸出更多溶劑(約2.4L)，然后加入更多甲苯(1L)。現在蒸餾頭的溫度為110℃。在110℃下進一步收集到250mL溶劑。理論上，這將得到產物在大約2.4L甲苯中的溶液(在110℃)。該溶液直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(數據來自經純化的物質，包含1∶1的反式-(a)和順式-二醇(b)的混合物)
(iii)3-芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷將從先前步驟(ii)得到的甲苯溶液冷卻至50℃。加入無水甲磺酸(0.2L)。這將導致溫度從50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，并將反應液加熱至110℃保持5小時。然后從反應液中蒸餾出甲苯，收集到1.23L(注意在任何階段內溫都不應超過110℃，否則會降低產率)。然后將反應冷卻至50℃，真空除去剩余的甲苯。加熱至110℃，在65kPa(650mbar)下將進一步除去0.53L甲苯(如果可在較低的溫度和壓力下除去甲苯，那么更有利)。然后使所述反應液冷卻至30℃，加入去離子水(250mL)。這導致溫度從30℃升至45℃。在總時間30分鐘內加入更多水(2.15L)，溫度降低至低于54℃。將溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在冷卻和快速攪拌下，通過加入氫氧化鈉水溶液(10M，2L)將反應混合物堿化，注意添加速率應使內溫保持低于38℃。這需要80分鐘。停止攪拌，并在3分鐘內進行相分離。分離各層。將IMS(2L)加入二氯甲烷溶液中并開始蒸餾。蒸餾頭溫度達到70℃時收集到溶劑(2.44L)。理論上，得到產物在1.56L IMS中的溶液。然后，在緩慢攪拌下使所得溶液冷卻至室溫過夜。將沉淀的固體產物過濾，并用IMS洗滌(0.5L)以得到淺黃褐色的產物，在50℃、真空下干燥，得到50.8g(8.9％，3步的總產率)產物。將20.0g這種產物溶解在乙腈(100mL)中，回流得到淺黃色溶液。冷卻至室溫后，過濾收集形成的晶體，用乙腈洗滌(100mL)。在真空和40℃下干燥所述產物1小時，得到17.5g(87％)的副題述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(iv)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽將濃氫溴酸(1.2L，3相對體積)加入固態的3-芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(400g，見上述步驟(iii))中，并將所得混合液在氮氣氣氛下加熱回流。在95℃下將所述固體溶解在酸中。在加熱所述反應液8小時后，HPLC分析顯示反應完畢。將內容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3相對體積)，劇烈攪拌所得混合物15分鐘。停止攪拌并分離各相。將甲苯相以及少量界面物質棄去。將酸性相重新放回初始反應釜中，一次性加入氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5相對體積)。將內溫從30℃升至80℃。檢查pH確保它大于14。加入甲苯(1.6L，4相對體積)，溫度從80℃降至60℃。在劇烈攪拌30分鐘后，發生相分層。將水相以及少量界面物質棄去。將甲苯相重新放回初始反應釜中，加入2-丙醇(4L，10相對體積)。將溫度調節在40℃至45℃之間。在45分鐘內加入濃鹽酸(200mL)，保持溫度在40℃至45℃之間，形成白色沉淀。攪拌所述混合物30分鐘，然后冷卻至7℃。過濾收集產物，用2-丙醇(0.8L，2相對體積)洗滌，抽濾干燥，然后在40℃的真空烘箱中進一步干燥。產率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4滴D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(v)3，3-二甲基-1-[9-氧雜-7-(苯基甲基)-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]-2-丁酮往碳酸氫鈉(114.2g，4當量)中依次加入水(500mL，5體積)和1-氯頻哪酮(45.8mL，1當量)。緩慢加入3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]×2 HCl(100.0g；見上述步驟(iv))在水(300mL，3體積)中的溶液，這樣可控制釋放出的二氧化碳(20分鐘)。在65至70℃下加熱所述反應混合液4小時。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(400mL，4體積)，攪拌15分鐘后，分離出各相。用二氯甲烷(400mL，4體積)洗滌水相，合并有機萃取液。蒸餾所述溶液，并收集溶劑(550mL)。加入乙醇(1L)并且繼續蒸餾。進一步收集溶劑(600mL)，加入乙醇(1L)并且繼續蒸餾。進一步收集溶劑(500mL)(此時蒸餾頭溫度為77℃)。將該溶液(理論上包括1150mL乙醇)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J7.6)，7.33(1H，dd，J7.6，7.6)，7.47(2H，d，J7.6).
(vi)3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮將披鈀碳(44g，相對于61％的濕催化劑為0.4重量當量，JohnsonMatthey 440L型)加入到先前步驟(v)的乙醇溶液中。將所述混合物在400kPa(4 bar)下氫化。5小時后可認為反應已經完畢。過濾除去催化劑，并用乙醇(200mL)清洗。合并的乙醇濾液可直接使用無需純化。溶液經分析結果表明為61.8g題述產物的乙醇溶液(理論上為1.35L；測定結果是1.65L)。將一部分產物分離出來并且純化。對純化的產物進行分析。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J11.4，2.4)，2.93(2H，d，J10.8)，3.02(2H，d，J13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s).
該反應也可使用更低的催化劑與芐基化原料的重量比來進行。這可通過幾種不同的方法實現，例如通過使用不同的催化劑(如與上文使用的440L型催化劑的金屬吸附量不同的Pd/C，或Rh/C)和/或通過改進反應混合物的質量傳遞性能(本領域技術人員會理解例如通過實施比上述反應更大規模的氫化來得到提高的質量傳遞性能)。使用這些技術，可將催化劑與芐基化原料的重量比降低至小于4∶10(例如在4∶10至1∶20之間)。
實施例14-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈，苯磺酸鹽向3，3-二甲基-1-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-2-丁酮(估計34.97g(經分析證實)，154.5mmol，1.0當量；見上述制備B)的乙醇溶液(總體積為770mL，約為胺體積的20倍)中一次性加入苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(49.05g，154.52mmol，1.0當量；見上文制備A)。在74℃下加入所得的混合物6小時，然后在室溫下(20℃)攪拌65小時(過周末；本領域技術人員會理解如沒有在室溫下延長攪拌，反應也會繼續)。除去乙醇(370mL)，加入水(200mL)(這得到2∶1的乙醇∶水混合物，總體積為600mL)。當加入水后，釜溫從80℃降低至61℃。將所述溶液再加熱至70℃，然后使其自然冷卻至室溫過夜(19小時)，同時緩慢攪拌。在這個階段可觀察到出現固體物。使所述混合物冷卻至0℃，在該溫度下攪拌15分鐘，然后過濾收集灰白色固體物。用冷的2∶1的乙醇∶水混合物(150mL)洗滌所述固體物，抽濾干燥1.25小時，然后烘干(40℃，20小時)。得到的粗產物的質量為57.91g(103.3mmol，60％)。
發現粗產物的純度為98.47％(由HPLC分析測定)，將其重結晶(用下面詳細描述的方法)，得到純度為99.75％(回收84％)的題述化合物。重結晶的方法將乙醇(562mL)和水(281mL)加入上文得到的粗產物中(56.2g)。將溶液加熱至75℃。所有的材料在55℃都溶解了。保持溶液在75℃下5分鐘，隨后在1.5小時內將其冷卻至5℃。在35℃開始發生沉淀。將冷卻的溶液過濾，用乙醇∶水(2∶1，168mL)洗滌收集得到的沉淀物。將固體物在過濾器上抽干，接著真空干燥(40℃)，得到產物(47.1g，84％)。
縮寫API＝ 大氣壓電離(用在MS中)br ＝ 寬峰(用在NMR中)d ＝ 雙重峰(用在NMR中)DCM＝ 二氯甲烷DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺
dd＝ 雙雙重峰(用在NMR中)Et＝ 乙基eq. ＝ 當量h ＝ 小時HCl ＝ 鹽酸HPLC ＝ 高效液相色譜IMS ＝ 工業用甲醇變性酒精m ＝ 多重峰(用在NMR中)Me＝ 甲基min. ＝ 分鐘m.p. ＝ 熔點MS＝ 質譜Pd/C ＝ 披鈀碳q ＝ 四重峰(用在NMR中)rt＝ 室溫s ＝ 單峰(用在NMR中)t ＝ 三重峰(用在NMR中)前綴n-，s-，i-，t-和tert-具有它們一般的含義正、仲、異和叔。
權利要求
1.一種制備式I化合物的苯磺酸鹽的方法， 其中R1代表H或氰基；A代表(CH2)2-6；B代表(CH2)1-4；并且R2代表C1-6的烷基、苯基(其中后一種基團任選被選自鹵基和甲氧基的一個或兩個取代基取代)或苯并二噁烷基；所述方法包括使式II化合物與式III化合物的反應 其中R1和A的定義如上， 其中B和R2的定義如上。
2.權利要求1的方法，其中，當R1代表氰基時，它位于-N(H)-A-基團的鄰位。
3.權利要求1的方法，其中R1代表H。
4.權利要求1至3中任一項的方法，其中A代表(CH2)2-4。
5.權利要求4的方法，其中A代表正亞丙基。
6.權利要求1至5中任一項的方法，其中B代表(CH2)1-3。
7.權利要求6的方法，其中B代表CH2。
8.權利要求1至7中任一項的方法，其中R2代表苯并二噁烷-6-基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基或C1-4烷基。
9.權利要求8的方法，其中R2代表甲基或叔丁基。
10.權利要求1的方法，其中R1代表H，A代表正亞丙基，B代表CH2并且R2代表叔丁基。
11.權利要求1至10中任一項的方法，其中所述反應在溶劑體系中實施。
12.權利要求11的方法，其中所述溶劑為乙醇。
13.權利要求1至12中任一項的方法，其中所述反應在10至100℃間的溫度下實施。
14.權利要求13的方法，其中所述溶劑為乙醇，并且所述反應在70至80℃間的溫度下實施。
15.權利要求1至14中任一項的方法，其中式II化合物與式III化合物的化學計量比率在3∶2至2∶3的范圍內。
16.權利要求15的方法，其中所述化學計量比率在5∶4至4∶5的范圍內。
17.權利要求16的方法，其中所述化學計量比率為1∶1。
18.權利要求1至17中任一項的方法，其中隨后將所述式I的化合物從溶液中沉淀出來。
19.權利要求18的方法，其中所述沉淀通過往所述反應混合液中加入水來促進發生。
全文摘要
本發明提供了一種制備式(I)化合物的苯磺酸鹽的方法，該方法包括使式(II)化合物與式(III)化合物發生反應，其中在說明書中給出了R
文檔編號A61P9/06GK1514836SQ02811494
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月12日 優先權日2001年4月12日
發明者L·奇馬, D·克拉丁貝爾, ”炊, L 奇馬 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司