專利名稱：取代的喹唑啉化合物的制作方法
取代的喹唑啉化合物 本發明涉及某些新化合物，用于產生它們的方法和用于治療或改善涉及酪氨酸激酶失調的病癥如與增強的血管滲透性或血管發生相關的病癥的方法。更具體地，本發明涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的喹唑啉化合物，用于產生這些化合物的方法和用于治療或改善激酶介導的病癥的方法。具體地，該方法涉及治療或改善涉及酪氨酸激酶失調的病癥，包括心血管疾病、糖尿病、與糖尿病相關的病癥、炎性疾病、免疫病癥、癌癥和眼病如視網膜病或黃斑變性或其它玻璃體視網膜病，以及類似病癥。在多種情況中，液體和細胞離開血管的通道是對炎癥、組織損傷、水腫和死亡顯著起作用的因子。這些包括缺血性損傷、中毒性休克、燒傷、外傷、變應性和免疫性反應。血管滲透性部分受內皮細胞之間的細胞-細胞粘附調節。血管系統內襯的內皮細胞單層形成維持血流隔室(blood fluid compartment)的完整性的屏障，但是允許可溶的因子和粒細胞以調節的方式通過。這一過程的失調導致血管漏入外圍組織，其伴隨與病理性水腫病況相關的炎癥。血管滲透性是細微地調整的功能，其可以積極地促進保護性免疫應答和傷口愈合；然而，在許多病理性情況中，液體的大量的和/或慢性的滲漏以及免疫細胞遷移進入組織可以具有嚴重的，和有時危及生命的后果。導致斑區域中的水腫的異常的視網膜血管滲透性是疾病中視覺喪失的主要原因， 所述疾病如糖尿病性視網膜病、滲出性黃斑變性、視網膜血管閉塞和炎性與腫瘤病況。雖然多種疾病過程可以通過不同的機制引起增強的血管滲透性，但已知細胞因子VEGF起血管泄漏的誘導物的主要作用。VEGF首先被描述為由腫瘤細胞分泌的強效的血管滲透性因子(VPF)，其刺激微血管滲透性的快速和可逆的增強Genger等，1983，Science. ,25,219, 983- 。缺血性視網膜病中以及滲出性黃斑變性與葡萄膜炎中也可能的增強的血管滲透性，例如，與 VEGF 水平相關(Fine 等，2001，Am. J. Ophthalmol.，132,794-796 ；Boyd 等， 2002,Arch Ophthalmol.，120，1644-1650)和VEGF拮抗劑已經被成功地用于降低新生血管性眼疾病如年齡相關的黃斑變性中的視網膜/斑點水腫，引起患病的患者的子組中視力穩定或甚至改善。VEGF誘導血管滲透性的方式最近已經被解決(Gavard和Gutkind，2006，Nat Cell Biol.，8，1223-12；34)，并且其已經顯示VEGF-誘導的血管滲漏由Src proto致癌基因家族的胞質蛋白激酶成員介導。蛋白激酶在多種細胞過程和細胞功能的調節和維護中起重要的作用。例如，激酶活動充當調節細胞增殖、激活和/或分化的分子開關。現在廣泛地接受許多疾病產生于由活動過度的蛋白激酶介導的途徑觸發的異常的細胞應答。Src激酶形成膜連接(membrane-attached)的非受體依賴性酪氨酸激酶的家族， 在哺乳動物中其包括八個成員Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，1997， Annu. Rev. Immunol, 15，371)，其在受體信號傳導和細胞交流中具有重要作用(Thomas和 Brugge, 1997, Annu Rev Cell Dev Biol.，13，513-609)。雖然大多數 Src 激酶被廣泛地表達(即，Src、Fyn、Yes)，家族的某些成員如Hck、Blk或Lck顯示受限制的表達。Src激酶作為膜連接的分子開關起關鍵作用，所述分子開關連接多種細胞外信號到細胞內信號傳導途徑。這是Src激酶參與細胞增殖和分化以及細胞粘附和遷移的基礎(Thomas SM和JSBrugge，1997，如上述)。已經很好地證明Src蛋白水平和Src激酶活性在人類癌癥中顯著地升高，癌癥包括乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、某些B-細胞白血球過多癥和淋巴瘤、胃腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、前列腺和卵巢癌、黑素瘤和肉瘤(Summy和feillick，2003，Cancer Metastasis Rev, 22,337-58)。因此，已經期望通過抑制Src的激酶活性阻斷信號傳導將是調整驅動細胞的腫瘤轉化的差異徑路的有效方法(Abram等，2000，Exp. Cell Res. ,254,1 ；Russi等，2006， JPET，318，161-172 Jallal 等，2007，Cancer Research, 67,1580-1588)。相似地，很好地證明Src-家族激酶對于免疫細胞受體的信號傳導下游也是重要的。Fyn，像 Lck，涉及 T 細胞的 TCR 信號傳導(Appleby 等，1992，Cell，70，751)。Hck 和 Fgr 涉及引起中性粒細胞活化的Fc γ受體信號傳導(Vicentini等，2002，J. Immunol.，168， 6446)。Lyn和Src也參與引起組胺和其它變應性介質的釋放的Fc γ受體信號傳導(Turner 和Kinet，1999，Nature, 402, B24)。這些發現表明Src家族激酶抑制劑可以用于治療變應性疾病和哮喘。根據VEGF對血管滲透性的影響，幾個報道支持Src激酶在水腫的發展中的作用。 例如，小鼠長久的腦缺血后，Src而不是Fyn的缺乏或Src的阻斷將腦水腫減少約55 % (Paul等，2001，Nat Med. , 7 (2) :222-7)。最近，發現Src酪氨酸激酶抑制劑PPl減少水腫，減少腦血屏障(BBB)的破壞，減少VEGF的表達(Jadhav等，2007，J Neurosurg.，106， 680-686)。相似地，Sch印pke 等(2008，J Clin Invest.，118，2337-2346)已經顯示 Src 激酶是VEGF和缺血誘導的視網膜血管滲漏的關鍵介質。此外，Src酪氨酸激酶完全介導血管內皮細胞的VEGF受體信號傳導。因此，位于內皮細胞或先祖的VEGF受體或其它生長因子的刺激引起的Src激酶的活化觸發血管發生，該應答在視網膜和角膜疾病中可以是有害的并且顯著地促進腫瘤發展和轉移遷移 (metastasis migration) 0已經公開了作為激酶介導的病癥，特別是癌癥的潛在治療的調節或更特別地抑制激酶活性的幾種類別的化合物。例如，W02001038315描述作為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的氨基喹唑啉。W02008068507描述作為治療癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的吡啶基喹唑啉。W02008079988描述作為治療增殖性疾病如癌癥的PDKl激酶抑制劑的喹唑啉。W02006118256描述了用于吸入和用于治療多種炎性疾病和癌癥的p38MAPK抑制劑的喹唑啉衍生物。W02006039718描述了用于治療蛋白激酶介導的疾病，包括炎癥、癌癥和相關的病況的含芳基氮的雙環化合物。W02005037285描述了作為治療病癥如癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的 2，6-二取代的雙環雜環。W02004065378描述了治療細胞增殖性病癥如癌癥、動脈粥樣硬化和再狹窄的 cdk4抑制劑的2-氨基吡啶。有趣地，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的雜環化合物，如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，其能夠抑制激酶如Src激酶家族的成員。然而，雖然這些藥物因為可能用于治療多種眼科疾病(例如，年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病斑點水腫、癌癥和青光眼)被要求權利，這些藥物是脂不溶的和水不溶的(參見W02006133411)。根據W02006133411的發明人，這些特定的性質是特別有優勢的，特別對于眼部用途，因為不溶于水(在4-8的pH范圍低于約0. Img/ mL的水溶解度)的這些藥物具有高的裝載效率和可忽略的滲漏，原因在于與水相比藥物高度分隔進入用于遞送它們的脂質體。上面和遍及全文提到的所有專利和出版物通過弓I用全部并入本文。眼是被緊密保護的器官。從這一角度，治療眼后(back-of-the-eye)疾病可能是藥物開發的最難的和最具挑戰性的任務，如治療選擇的缺乏所證明。向眼部遞送藥物的最方便和最安全的形式之一是滴眼劑，因為其是非侵入性的，不要求醫學輔助，并且需要小量的藥物溶液。然而，為了適合用于局部滴入，分子對于它們的分子靶必須是足夠強效的，必須存在允許橫越細胞膜的物理化學性質，和必須在水介質中足夠地溶解以作為溶液被應用到角質層上。另外，關鍵是這些藥物分子盡可能是無色的以防止眼組織的染色，其最終將干擾視力。此外，注冊臨床試驗的患者必須不知道他們的治療性質，當活性成分的制備高度有色時，其明顯地偏離。另外，由于激酶之間的多個交叉反應性，非常期望所述藥物分子以高度選擇性抑制靶向的酶。本發明的另一特征是提供新的化合物，其與競爭者相比具有增強的水溶解度。本發明的另一特征是提供，具體地針對src和Iyn激酶抑制劑的高度強效的化合物。本發明的另一特征是提供用于治療以下病癥的化合物包括眼部病癥，涉及酪氨酸激酶失調如與增強的血管滲透性或血管發生相關的病癥。本發明的另一特征是提供無色或幾乎無色的化合物，尤其在溶液中無色或幾乎無色。本發明的其它特征和優勢將在以下描述中部分地列出，并且部分地根據描述將是明顯的，或可以由本發明的實踐獲知。通過說明書和所附權利要求中具體地指出的組成部分和組合，將認識并獲得本發明的目的和其它優勢。根據一種實施方式，本發明涉及具有結構(I)的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
權利要求
1.具有結構(I)的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是芳基，更優選地苯基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl被R9和RlO取代，并且其中R9/R10是C1-C4 烷基、鹵素或-0H。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是苯基并且被R9和RlO在2位、5位或6位取代。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是氫或甲基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中X是鍵。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aff (CH2) b，其中a是0，b是2，W是_0_。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c，其中a是0，b是1 且c是0，W是-0-且Y是-co-。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中X是-[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[ (CH2) cY(CH2) d]n， 其中111是0，11是1，(3是0，(1是0或2，￥是-CO-或不存在并且Z是咪唑啉-2-酮或哌嗪。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是C1-C4烷基，更優選CH3。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的C1-C4烷基，優選甲基，其中 R9優選地是OH。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是雜芳基，優選吡啶。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是雜環烷基，優選吡咯烷、哌啶、氮雜卓、哌嗪或嗎啉，更優選地吡咯烷。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的雜環烷基，其中R9優選地是-C00H、C00R4、-N[CH3]2。
15.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]44-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺;4-氯-3- {2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚； (R)-1-(2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；1-{4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)_咪唑烷-2-酮；1-(4-{4- W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(4-{4-[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；1-{4-[6- (2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷基-乙基)_咪唑烷-2-酮；2-{4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R) _3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_乙酮；1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酮；1-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-342-甲氧基-乙基)_咪唑烷-2-酮；3-{2-[4- (2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基} -4-氯-苯酚；W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；4-氯-3-{8-甲基-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)_吡咯烷-3-基]-二甲基-銨；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)_吡咯烷-3-基]-二甲基-銨；4-氯-3-[2- (3-羥基甲基-苯基氨基)-8-甲基-喹唑啉-6-基]-苯酚； (R)-1-(2- {4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)_吡咯烷-2-羧酸；1-{4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；(R)-I-[2- (3- {4- [6- O-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸；1-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3-[2- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑烷-2-酮；1-(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_乙酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基-甲酮；2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基} -1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；及其鹽、水合物、溶劑合物。
全文摘要
本發明涉及某些新化合物，用于產生它們的方法和用于治療或改善激酶介導的病癥的方法。更具體地，本發明涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的吡唑啉化合物，用于產生這些化合物的方法和用于治療或改善激酶介導的病癥的方法。具體地，該方法涉及治療或改善激酶介導的病癥，包括心血管疾病、糖尿病、與糖尿病相關的病癥、炎性疾病、免疫病癥、癌癥和眼病如視網膜病或黃斑變性或其它玻璃體視網膜病，以及類似病癥。
文檔編號A61K31/502GK102333533SQ200980157542
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月18日 優先權日2008年12月29日
發明者卡羅琳·勒里什, 埃里克·奧克萊爾, 大衛·N·米德爾米斯, 雅克·樂魯 申請人:佛維雅制藥公司