專利名稱：一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法
技術領域：
本發明屬于一種藥物制劑，具體涉及一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法。
背景技術：
七葉皂苷鈉為七葉樹科或天師栗的干燥成熟種子中提取得到的總皂苷。多方面的藥理研究表明，七葉皂苷鈉具有抗滲出及增加靜脈張力、消腫、抗炎、抗氧自由基、促進胃腸蠕動和改善血液循環的作用。臨床上廣泛用于治療腦水腫、創傷或手術后引起的腫脹，也用于治療靜脈回流障礙性等疾病，并具有良好的治療效果。七葉皂苷為七葉樹種子中30多種皂苷的總稱，其化學成分的研究始于19世紀從歐洲七葉樹的種子中分離皂苷混合物，迄今為止，從該屬植物中發現了皂苷類、黃酮類、香 豆素類等多種成分，因其結構復雜，極性相似，給早期的研究工作者帶來了很大的麻煩。目前七葉皂苷鈉的劑型主要有注射制劑、口服制劑和外用制劑。由于七葉皂苷鈉分子結構中含有酚羥基和內酯結構，遇到光、空氣中的氧和濕氣極易氧化和水解，進而影響口服片劑和外用制劑的質量和療效。目前已上市的注射制劑雖然克服了易氧化和水解的弊端，但肌肉注射疼痛難忍，靜脈給藥對血管刺激強。據對現有七葉皂苷鈉使用情況的統計，其不良反應主要有過敏反應、過敏性休克，致肝損害、血尿和急性腎功能衰竭、心動過緩、靜脈疼痛和靜脈炎等。為了減少七葉皂苷鈉的不良反應，降低七葉皂苷鈉注射制劑對血管的刺激性，CN101084911B提供的“七葉皂苷鈉凍干乳劑及其制備方法”專利中，通過加入磷脂、乳化劑、水溶性輔料和凍干穩定劑，以形成乳劑，避免晶態固化，達到降低對血管刺激性的目的。但該凍干乳劑在制備過程中添加了過多的輔料，導致制品的化學性質不單一，易產生其他不良性反應。此外，該專利通過凍干乳劑來保證制品在貯藏及運輸過程中的穩定，延長有效期，提高藥品質量，但是由于過程中一直屬于乳液狀態，在使用過程中會由于復溶性不好導致澄清度不過關。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種成分簡單、質量穩定、無刺激性、有效期長，且復溶性好的七葉皂苷鈉凍干粉針。本發明的另一個目的是提供一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法。本發明的目的是這樣實現的一種七葉皂苷鈉凍干粉針，包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護劑和注射用水，其特征在于所述凍干保護劑為叔丁醇，所述七葉皂苷鈉、叔丁醇和注射用水三者的質量比例為1:50 300:100 ;所述七葉皂苷鈉凍干粉針按如下方法制備將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。所述七葉皂苷鈉、叔丁醇與注射用水三者的質量比例為1:75 150:100。一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于制備步驟包含(1)稱取處方量的七葉皂苷鈉溶于處方量的叔丁醇中，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節pH值為5. 7 6. 8 ;
(2)加入澄明溶液總體積O.05 O. 2%的藥用炭，攪拌吸附15 60分鐘，脫碳粗濾，取樣，測定藥液的含量及PH值；
(3)用O.22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。所述步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度-30 -40°c，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在-50 _60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，時間3h，梯度升溫，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 -10°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度35 45°C保持3h。
與現有技術相比，本發明的優點是
I、本發明選用叔丁醇作為凍干保護劑，整個制備過程中除了注射用水外不需要添加其他的輔料，在保證制劑成分單一的同時，使制品的化學性質單一，防止了各種由于輔料添加引起的不良反應。2、解決了七葉皂苷鈉穩定性不好和刺激性過大的問題，建立了一個形成小單室分子體的模型。在凍干過程中，七葉皂苷鈉的叔丁醇溶液先析出結晶，這種結晶的形成被水溶液限制，只能形成較小的粒徑。同時，在析出結晶這個相分離的過程中，七葉皂苷鈉吸附在水和叔丁醇兩相的界面上，降低表面張力，即七葉皂苷鈉包裹的叔丁醇分散在水基質中，最終形成一種類似乳劑的狀態，使溶液澄清。吸附在兩相界面的七葉皂苷鈉在凍干過程中隨叔丁醇升華，形成成分單一的凍干粉末，且產品質量穩定、療效好。3、本發明制備方法是通過反復工業化生產試驗得到的結果，只需采用常規的工藝設備，就可工業規模、高效率生產，且工藝簡單，叔丁醇-水共溶劑還可以回收利用，節約了制備成本，減少了廢物排放。
具體實施例方式本發明申請人選用叔丁醇作為凍干保護劑，是從眾多凍干保護材料中經過多次試驗，進行反復比較篩選出來的。雖然叔丁醇作為凍干保護劑的性能是眾所周知的，但其與七葉皂苷鈉和注射用水的質量比例是本申請人經反復研究和試驗才得出的配比方案，這其中還包括制備方法中凍干工藝的選擇，都是經過反復試驗的結果。下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。實施例I
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于500g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為6. 5。(2)加入澄明溶液總體積O. 1%的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，脫碳粗濾，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為99. 98%和6. 5。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_30°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_50°C，干燥室真空度保持在7Pa，時間3h，梯度升溫按照_40°C保持3h，-20°C保持3h，0°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度35°C保持3h。實施例2
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于750g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為6. 8。(2)加入澄明溶液總體積O. 05%的藥用炭，攪拌吸附15分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為100. 12%和6. 8。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_32°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_52°C，干燥室真空度保持在7. 5Pa，時間3h，梯度升溫按照_42°C保持3h，-22°C 保持3h，_2°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度37°C保持3h。實施例3
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于IOOOg叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為6. 4。(2)加入澄明溶液總體積O. 1%的藥用炭，攪拌吸附30分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為100. 24%和6. 4。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_34°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_54°C，干燥室真空度保持在8Pa，時間3h，梯度升溫按照_44°C保持3h，-24°C保持3h，_4°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度39°C保持3h。實施例4
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于1500g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為6. 7。(2)加入澄明溶液總體積O. 2%的藥用炭，攪拌吸附20分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為101. 05%和6. 7。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_36°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_56°C，干燥室真空度保持在8. 3Pa，時間3h，梯度升溫按照_46°C保持3h，-26°C保持3h，_6°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度41°C保持3h。實施例5
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于2000g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為5. 8。(2)加入澄明溶液總體積O. 05%的藥用炭，攪拌吸附40分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為98. 85%和5. 8。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_38°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_58°C，干燥室真空度保持在8. 6Pa，時間3h，梯度升溫按照_48°C保持3h，-28°C保持3h，-8°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度43°C保持3h。實施例6
(I)將七葉皂苷鈉IOg溶于3000g叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水IOOOg混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節PH值為5. 7。(2)加入澄明溶液總體積O. 2%的藥用炭，攪拌吸附60分鐘，脫碳過濾除菌，取樣，測定藥液的含量及PH值分別為97. 65%和5. 7。(3)用O. 22um除菌濾器除菌，無菌藥液分裝于西林瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。 其中步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度_40°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在_60°C，干燥室真空度保持在9Pa，時間3h，梯度升溫按照_50°C保持3h，-30°C保持3h，-10°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度45°C保持3h。為驗證本發明一種七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法的合理性，本發明人對以上實施例I一6制備的成品性狀、澄清度和含量進行了檢驗，檢驗結果見表I。
表I
^實麵^ - 3 4B I 6
........................0 ...........0 : ............5 ............(.....
Ittt
松lift物mmm 松塊狀輪 κλι 松驗狀物松塊-伏物
PH 6.56.8 6.4 S. Es。
<0. 5%ff<0.5*標複^ ^<0.5*#. ^^<0.5%*<0. S%ft <0. 5*標}霞
mmm
濁度·濁藍 1 mmm nmmimm imm
4'*S , 98%100,12% 100, 24% 101.05* —^98.85*—^ ^97.65%—^從表I中檢驗結果表明，本發明實施例I一6制備的成品其性狀、澄清度和含量均符合質量要求。同時，本發明人還對實施例I一6制備的成品進行了藥理實驗，其刺激實驗和過敏實驗結果均為無刺激和過敏現象。為驗證本發明方法制備成品質量的穩定性，本發明人將實施例I一6的樣品和上市其他粉針制品放于溫度25°C ±2°C、相對濕度60% ±10%的條件下進行長期18個月的質量穩定性試驗考察，其考察結果見表2。同時將本發明實施例I一6的樣品和上市其他粉針制品放于溫度40°C ±2°C、相對濕度75% ±10%的條件下進行加速6個月的試驗考察，試驗考察結果見表3。表2
權利要求
1.一種七葉皂苷鈉凍干粉針，包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護劑和注射用水，其特征在于所述凍干保護劑為叔丁醇，所述七葉皂苷鈉、叔丁醇和注射用水三者的質量比例為1:50 300:100 ;所述七葉皂苷鈉凍干粉針按如下方法制備將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。
2.根據權利要求I所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針，其特征在于所述七葉皂苷鈉、叔丁醇與注射用水三者的質量比例為1:75 150:100。
3.一種制備權利要求I或2任一項所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于制備步驟包含 (1)稱取處方量的七葉皂苷鈉溶于處方量的叔丁醇中，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，用氫氧化鈉調節pH值為5. 7 6. 8 ; (2)加入澄明溶液總體積O.05 O. 2%的藥用炭，攪拌吸附15 60分鐘，過濾脫碳，取樣，測定藥液的含量及PH值； (3)用O.22um微孔濾膜過濾除菌，無菌藥液分裝于玻璃瓶中，經凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針制品。
4.根據權利要求3所述的一種制備權利要求I或2任一項所述的一種七葉皂苷鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的凍干工藝為預凍溫度-30 -40°C，預凍時間3h，凍干機冷阱溫度首先控制在-50 -60°C，干燥室真空度保持在7-9Pa，時間3h，梯度升溫，按照-40 -50°C保持3h，-20 -30°C保持3h，0 _10°C保持3h，解析干燥時間擱板溫度35 45°C保持3h。
全文摘要
本發明公開了一種制劑成分單一、穩定性好、無刺激性的七葉皂苷鈉凍干粉針及其制備方法。該凍干粉針包含主劑七葉皂苷鈉、凍干保護劑叔丁醇和注射用水，其三者的質量比為1:50～300:100。其制備方法是將七葉皂苷鈉溶于叔丁醇，攪拌使其溶解，加入注射用水混合攪拌得澄明溶液，經吸附脫碳、過濾除菌、分裝凍干得七葉皂苷鈉凍干粉針。采用本發明方法制備七葉皂苷鈉凍干粉針，只需采用常規的工藝設備，就可工業規模、高效率生產，且工藝簡單，叔丁醇-水共溶劑還可以回收利用，節約了制備成本，減少了廢物排放。
文檔編號A61P9/14GK102836133SQ20121031706
公開日2012年12月26日 申請日期2012年8月31日 優先權日2012年8月31日
發明者劉瀏, 徐林華, 梅媛, 陳杰楓, 王萍, 劉義 申請人:武漢普生制藥有限公司