專利名稱：多西他賽的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有多西他賽原料的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
多西紫杉醇(多西他賽，Docetaxel，C43H53NO14),是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經結構修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機制是促進微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增 殖，藥效比紫杉醇強。體外的研究表明，在人乳腺、結腸、膀胱和上皮樣的細胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。體內研究表明，多西紫杉醇具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全消退。更重要的是，多烯紫杉醇對紫杉醇耐藥的細胞株不會自發地產生對多烯紫杉醇的交叉耐藥性。多西紫杉醇為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的溶解度為6-7Pg/ml，目前市售的多西紫杉醇注射劑是以吐溫80為表面活性劑制成的淡橙黃色至橙黃色澄明稠狀濃縮液和一瓶溶劑，即兩瓶裝的注射制劑，該制劑中使用大量的吐溫80，而吐溫80會引起溶血作用、過敏反應、心血管不良反應和體液潴留等不良反應，因此需要提前給患者口服糖皮質激素類，對已經發生過敏反應的病人給予注射腎上腺素，增加了患者的負擔；另外，這種制劑在生產中增加成本，并且在臨床使用中會增加污染的機
ο研究開發單瓶的多西紫杉醇注射液，在保證注射劑的穩定性的基礎上，降低表面活性劑的使用量，從而降低藥物的毒副作用。

發明內容
申請人:在研究單瓶注射液中，多西紫杉醇與表面活性劑、pH調節劑、聚乙二醇、無水乙醇、注射用水組成單瓶注射液的藥物組合物，該組合物中表面活性劑用量少，不超過多西紫杉醇重量的11倍，在保證注射制劑中多西紫杉醇溶解性、保證注射制劑的穩定性的基礎上，降低制劑的副作用，提高了安全性，從而利于患者的身體健康。申請人:在研究過程中，發現多西紫杉醇原料的質量必須符合要求的基礎上，加入表面活性劑等，才能夠使的多西紫杉醇單瓶注射制劑在穩定性試驗中符合質量標準，即多西紫杉醇原料必須控制雜質的含量，通過控制雜質的含量，再與表面活性劑等組合，才能制備成質量優秀的單瓶注射制劑。其中多西紫杉醇原料必須符合下述要求多西紫杉醇原料中雜質2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。本發明所述雜質“小于等于”表示小于等于該數值至未檢測出數值(等于O)的范圍內。本發明所述的多西紫杉醇原料是指無水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14計應在98. 0%-101. 5% 之間。雜質a :2-去苯甲酰基-2-烯戍酰基-多西他賽2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο雜質b 6-擬基-多西他賽6_0xodocetaxel。雜質c :4_ 表多西他賽4_Epidocetaxel。雜質 d :4_ 表 _6_ 擬基多西他賽4-Epi-6_oxodocetaxel。上述雜質對照品及多西紫杉醇對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。上述雜質命名來源于USP35 Docetaxel。本發明通過下述技術方案實現的。 一種抗腫瘤作用的藥物組合物，藥物組合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調節劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述所述pH調節劑包括但不限于琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸中的一種或兩種。上述所述的表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。上述所述的聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。上述優選的多西紫杉醇原料為雜質2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ；多西紫杉醇原料中雜質4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。上述優選的藥物組合物為多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸2-6重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述優選的藥物組合物為多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述優選的藥物組合物為多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸4重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。上述優選的藥物組合物為多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。上述優選的多西紫杉醇原料中雜質2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 10% ；多西紫杉醇原料中雜質4-表多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表-6-羰基多西他賽重量含量未檢出。 本發明具有下述有益的技術效果
I、本發明通過控制多西紫杉醇原料與表面活性劑的重量比，進一步提高制劑的安全性。2、多西紫杉醇單瓶注射液是因為含有乙醇、聚乙二醇等，因此，需要結合制劑的試驗，對于原料的質量進行深入的研究，即在符合歐洲標準和美國標準的基礎上，對于多西紫杉醇原料質量進一步進行控制(符合什么質量的多西紫杉醇原料，才可以制備成穩定性更好的制劑，這需要創造性的勞動)，本發明通過研究，控制多西紫杉醇原料中四種雜質的限度，從而與表面活性劑等組成單瓶注射液，具有更好的穩定性和安全性。3、本發明進一步研究表明，檸檬酸或檸檬酸、琥珀酸組成的組合物作為pH調節劑制備成的制劑，具有更好的穩定性。本發明所述的多西紫杉醇原料是指無水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14計應在98. 0%-101. 5% 之間。一、檢測分析方法
雜質a: 2_去苯甲酰基-2-烯戍酰基-多西他賽2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο雜質b 6-擬基-多西他賽6_0xodocetaxel。雜質c :4_ 表多西他賽4_Epidocetaxel。雜質 d :4_ 表 _6_ 擬基多西他賽4-Epi-6_oxodocetaxel。上述雜質對照品及多西紫杉醇對照品對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。下述檢測分析方法采用美國藥典(USP35)的分析方法。(一)雜質檢測分析方法
1、色譜條件
溶液A :水，溶液B :乙腈，流動相見表I ;檢測波長為232nm ;稀釋液乙腈水冰醋酸=100 :100 1 ;色譜柱4. 6mmX15cm,3. 5Mm 的 C18 柱；柱溫45°C ;流速1. 2ml/分鐘。表I流動相梯度表
權利要求
1.一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調節劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。
2.根據權利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中PH調節劑為琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸中的一種或兩種。
3.根據權利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中表面活性劑為聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
4.根據權利要求I所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
5.根據權利要求1-4任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中多西紫杉醇原料中雜質2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中雜質6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表-6-羰基多西他賽重量含量小于等于O. 15%。
6.根據權利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸2_6重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。
7.根據權利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為75-85重量份，聚乙二醇300為640-650重量份，注射用水12-16重量份。
8.根據權利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸4重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。
9.根據權利要求1-5任一項所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中藥物組合物中多西紫杉醇原料10重量份，無水乙醇265重量份，檸檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐溫80為80重量份，聚乙二醇300為648重量份，注射用水14重量份。
10.根據權利要求5所述的一種抗腫瘤作用的藥物組合物，其中多西紫杉醇原料中雜質2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他賽重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中雜質6-羰基-多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表多西他賽重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中雜質4-表-6-羰基多西他賽重量含量未檢出。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，本發明提供了多西他賽的藥物組合物，即含有多西他賽原料的藥物組合物，該藥物組合物中包括多西紫杉醇原料8-12重量份，無水乙醇250-280重量份，pH調節劑2-6重量份，表面活性劑75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。試驗研究表明，本發明藥物組合物制備成的制劑，具有很好的穩定性和安全性。
文檔編號A61K47/12GK102772361SQ201210309750
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月28日 優先權日2012年8月28日
發明者吳靜 申請人:吳靜