專利名稱：異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑。
背景技術：
世界衛生組織(WHO)統計資料顯示，近年結核病發病率在全球范圍內呈急劇增加的趨勢，死亡率居各類傳染病之首，我國是全球結核病高發國家之一。在世界衛生組織推薦的標準抗結核治療方案中，異煙肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampicin，RFP)仍是不可替代的一線抗結核藥，二者對于繁殖期和靜止期狀態的細菌均有較強的殺菌、抑菌作用，聯合應用對殺死細胞內外結核桿菌有協同效果并可減少耐藥性。異煙肼的滅菌特性為它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平的滅菌特性為它與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內和結核病灶內。但是異煙肼、利福平具有肝臟毒性，導致藥物性肝損傷。異煙肼主要在人體肝臟內經N-乙酰基轉移酶2和乙酰輔酶A代謝為肼、乙酰肼、異煙腙、銨和二乙酰肼等代謝產物，其中肼和乙酰肼在肝臟經細胞色素P4502E1 (cytochrome P450 2E1，cyp2el)氧化代謝后引起氧化應激，影響肝臟內的抗氧化酶系統，引起肝臟內還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化物耗竭，超過肝細胞的解毒功能，使肝細胞功能發生紊亂，最終導致氧化型肝損傷。利福平在體內是與蛋白結合方式運到肝臟，在肝臟經乙酰化隨膽汁排至腸道代謝。因此，它的毒性反應主要表現在對肝臟，尤其對膽道排泄功能的影響，表現為轉氨酶增高、高膽紅素血癥、昏迷、肝壞死，嚴重者可導致死亡。結核患者在抗結核化學藥物治療中出現肝功能異常的發生率約2-28%，占抗結核藥不良反應的首位，出現嚴重肝損傷者占1_2%。因此，預防和減少抗結核藥所致的肝損傷一直是臨床急待解決的問題。

發明內容
本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑，該復方藥劑協同作用強，有效降低不良反應發生率。為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特征在于該組合物含有0. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。一種由異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于含有O.l%-99. 9% (重量比)的異煙肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%_0· 1% (重量比)的茴三硫的組合物制備成口服制劑。所述口服制劑為片劑或膠囊。異煙肼可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內和結核病灶內。茴三硫(anethol trithione)的化學結構中含S-S鍵及C=S鍵,處于不飽和五負環結構中，能明顯增強肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，增強谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘 肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉移酶(GSH-Tx)活性，降低谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，從而增強肝細胞活力，使膽汁分泌增多。茴三硫和異煙肼、利福平具有良好的協同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由于異煙肼、利福平引發的肝損傷。異煙肼、利福平和茴三硫合用，能夠減少異煙肼、利福平的不良反應，減少肝損傷。本發明的有益效果為1)對結核病患者具有良好的治療效果；2)減小異煙肼、利福平引發的肝損傷。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例一稱取利福平150g、異煙肼IOOg和茴三硫I. 25g，卡波姆320g，HPMClOg，十八醇30g, NaHCO3均過80目篩，充分混勻后，加入適量的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻后，干法直接壓片，硬度控制在3 4kg。實施例二稱取利福平150g，異煙肼100g，茴三硫2. 5g，原料藥與MCC (微晶纖維素)320g分別粉碎，過100目篩。以等量遞加法混合均勻并過80目篩，加適量2%HPMC溶液制成軟材，擠出滾圓。取出微丸，于50°C干燥3h，篩分得18 24目間微丸。篩板孔徑為0.9mm，擠出轉速為30r .mirT1,以50r ·mirf1高速剪切lmin, 40r ·mirf1滾圓4min。取適量乙基纖維素水分散體，加水稀釋配制成固含量濃度為12. 5%的包衣液，攪拌混合均勻，30°C保溫備用。將18 24目微丸置于微型流化床造粒包衣干燥機內流化預熱,用已配制好的包衣液進行包衣，流化干燥即得。包衣溫度40°C，噴液速度I. ImL · min—1，霧化壓力0. 05MPa。填裝膠囊，即得。實施例三取Edragit RS IOOg溶于IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，檸檬酸三乙酯20g，二甲基硅油適量，攪拌過夜得到包衣液。稱取異煙肼100g、利福平150g，茴三硫2. 5g，將原料藥粉碎至100目，與乳糖混合均勻，放入流化床內，調節入口溫度至35°C，預熱5min。然后調節沸騰風量使物料處于最佳流化狀態。調節進口溫度為40°C，噴霧壓力為150 kPa，噴霧速率為5 mL ^irT1,采用側噴方式噴入質量濃度為I g -Γ1的乙基纖維素醇溶液200mL預造粒，直至噴完，停止噴液繼續干燥IOmin，取出粒子篩分，取80 120目的粒子再放入
流化床內預熱5min ,按包衣增重100%、抗黏劑滑石粉與l:drag i t RS (—種制造包衣的
材料)的比例20%、噴霧速率5 mL · mirT1、噴霧壓力150KPa制備微囊，得到的包衣粉末加入質量分數為1%的滑石粉混勻后在40°C老化10 min，得到異煙肼、利福平和茴三硫組合物緩釋微囊，填裝膠囊。每粒含有異煙肼O. lg、利福平O. 15g、茴三硫25mg。臨床研究資料診斷標準肺結核診斷標準按照中華醫學會結核病學分會肺結核診斷和治療指南 進行。納入標準所有病例均為臨床確診的初治菌陽肺結核患者,符合肺結核診斷標準；年齡18 70歲；體重大于40kg ;知情同意，能夠接受治療。排除標準妊娠或哺乳期婦女；合并嚴重的心、腦血管、肝臟、腎臟、血液學病變、肺臟疾病或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病等；無嗜酒和吸毒。選擇2011年I月 2011年12月合肥市第一人民醫院住院病人200例，隨機分為治療組3組和對照組各50例。治療I組男33例，女17例，年齡18 70歲，平均(43.4±2.4)歲，病程范圍O. 5 27月，平均病程(9.0±2. 7)個月；治療2組男33例，女17例，年齡18 70歲，平均(42·3±3·8)歲，病程范圍O. 5 25月，平均病程(8. 5±2· 7)個月；治療3組男35例，女15例，年齡20 70歲，平均(41.5±2. 8)歲，病程范圍O. 5 28月，平均病程(9. 0±3. I)個月；對照組男37例，女13例，年齡18 70歲，平均(45. 2 ±3. 8)歲，病程范圍O. 5 28月，平均病程(9. O ±3. 2)個月。兩組患者性別、年齡、病程范圍、平均病程等臨床資料比較差異無統計學意義(P〉0.05)。具有可比性。治療方法治療組服用異煙肼、利福平和茴三硫組合物實施例一、二、三，晨起空腹I次，每次3片/粒，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內酯O. I g空腹早中晚各I次，療程6周。對照組服用異煙肼利福平片，晨起空腹I次，每次3片，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸內酯O. I g空腹早中晚各I次，療程6周。I、疲細囷學檢查。兩組患者均于治療6周后查疲涂片3次，觀察兩組患者6周后末痰菌陰轉情況。2、胸部X線影像學檢查。兩組患者于治療前，治療6周后時攝胸部正位片作為對t匕。其觀察指標及判定標準為病灶變化。完全吸收肺部病灶完全或基本吸收；顯著吸收病灶吸收>原病灶直徑1/2 ;吸收病灶吸收〈原病灶直徑1/2 ;無效病灶無明顯變化或病灶擴大。根據1982年全國結核病學術會議制定的標準，以完全吸收加顯著吸收為顯效，計算兩組顯效率。空洞變化。閉合原空洞不復存在；縮小空洞直徑<原空洞直徑1/2 ;不變空洞無明顯變化或空洞增大〈原空洞直徑1/2 ;增大空洞增大>原空洞直徑的1/2。3、毒副反應。丙氨酸氨基轉移酶和天門冬酸氨基轉移酶超過正常值的2倍及總膽紅素、直接膽紅素其中一項異常即為肝功能異常，進行保肝治療。治療結果見下表
權利要求
1.一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特征在于該組合物含有O. 1%-99. 9% (重量比)的異煙肼、O. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。
2.一種由權利要求I所述的異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于含有O. 1%- 99. 9% (重量比)的異煙肼、O. 1%-99. 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0. 1%(重量比)的茴三硫的組合物制備成口服制劑。
3.根據權利要求2所述的由異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發明提供一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑，涉及藥品及藥品制造技術領域，該組合物含有0.1%-99.9%(重量比)的異煙肼、0.1%-99.9%(重量比)的利福平和99.9%-0.1%(重量比)的茴三硫。茴三硫和異煙肼、利福平具有良好的協同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由于異煙肼、利福平引發的肝損傷；異煙肼、利福平和茴三硫合用，能夠減少異煙肼、利福平的不良反應，減少肝損傷，而且對結核病患者具有良好的治療效果。
文檔編號A61K31/4409GK102940637SQ201210435948
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月5日 優先權日2012年11月5日
發明者汪六一, 汪金燦, 吳函峰, 李彪 申請人:海南衛康制藥(潛山)有限公司