專利名稱：：含有二甲雙胍和格列本脲的分散片及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和格列本脲的藥物組合物，是關于一種二甲雙胍格列本脲復方制劑的口服固體制劑的改進技術。
背景技術：
：當今在全球范圍內，隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結構的改變，勞動強度的改善，應激狀態的增多，世界糖尿病的發病率正以驚人的速度增長。據國際權威糖尿病流行病學專家預測，到2010年全球糖尿病患者將增加至2.39億，2025年將達到3億，其中90%以上都是2型糖尿病。我國的情況也不例外，據最近的流行病學調査顯示，我國的糖尿病發病率已由15年前的0.67%上升到近年來的3.21%，且每年以0.1%的速度迅速增加，其中II型糖尿病患者占總數的95%以上。可見，糖尿病作為一種嚴重的非傳染性慢性疾病，已成為世界各國關注的重大公共衛生問題，故研究和開發安全有效的抗糖尿病藥物已成為當務之急。目前，對于糖尿病的治療，除飲食控制和運動治療外，主要是藥物治療。臨床上常見的治療糖尿病的藥物有①磺酰脲類如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮等；②雙胍類如鹽酸二甲雙胍和苯乙雙胍；③a-糖苷酶抑制劑如拜糖平、伏格列波糖等；④苯甲酸衍生物如那格列奈與瑞格列奈等；⑤噻唑垸二酮類如羅格列酮、吡格列酮等；及⑥胰島素等。據英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，患者被診斷為2型糖尿病時，p細胞功能下降了50%，胰島素敏感性也只是正常的50%。由于單一降糖藥只能糾正其中一點，因此初始階段給予單一藥物并非理想方案。為使患者血糖控制在理想水平，更好的辦法是早期即采用磺脲類/雙胍類混合治療，這樣既可刺激胰島素分泌又能降低胰島素抵抗。目前，臨床上常見的該類制劑主要是由格列本脲與鹽酸二甲雙胍組成的復方口服固體制劑。其常見的劑型為片劑和膠囊劑，規格為500mg/5mg，500mg/2.5mg，250mg/1.25mg，250mg/2.5mg。口服固體藥物的溶出速度在一定程度上能反映藥物的吸收利用情況。格列本脲在水中不溶，故其溶出過程是其吸收到體內的限速步驟，降低格列本脲顆粒的粒徑可提高其溶出速率和溶出度，使格列本脲能快速吸收，并能提高其生物利用度。在已公開的專利技術中，因考慮到格列本脲的顆粒太小會導致進入血液的濃度增高從而導致低血糖，故對其格列本脲的粒度進行了限定至多10^的顆粒小于2pm，至多10%大于60nm;優選的限度范圍為至多10X的顆粒小于3pm，至多10M大于4(^m;這種限度的格列本脲可通過過篩和空氣噴射磨得到。
發明內容本發明的目的在于提供一種服用方便、吸收快、生物利用度高的二甲雙胍格列本脲復方口服分散片制劑。格列本脲不溶于水，本發明采用超細粉技術、固體分散技術對格列本脲原料進行處理，增加格列本脲顆粒的比表面積，提高其溶出速率和溶出度；并通過優化輔料組方縮短制劑的崩解時間，以提高其格列本脲和二甲雙胍溶出速率，從而提高格列本脲和二甲雙胍的吸收速率和生物利用度。公開技術的二甲雙胍格列本脲復方制劑與單獨使用格列本脲片和鹽酸二甲雙胍片的藥代動力學參數相近。口服單方鹽酸二甲雙胍后，血藥濃度達峰時間為服藥后2.4士0.8小時；口服單方格列本脲后，血藥濃度達峰時間為3.2士0.6小時，在肝臟內代謝，主要代謝產物是4一反一羥基衍生物，代謝產物幾乎無降糖活性。用于以前已服用過其它降糖藥的病人，推薦開始劑量為1日2次，l次2.5mg/500mg或l日2次，l次5mg/1000mg，與飯同服。對于單用磺脲類或鹽酸二甲雙胍已不能很好控制血糖的病人，推薦開始劑量為1日2次，l次2.5mg/500mg或l曰2次，l次4片5mg/1000mg，最大日劑量不超過10mg/2000mg。鑒于普通復方制劑中格列本脲的達峰時間遲于二甲雙胍的達峰時間，本發明中采用超細粉技術和固體分散體技術將格列本脲的顆粒粒徑進一步降低，并縮短制劑的崩解時間，使格列本脲在服用后快速進入血液，達峰時間提前。本發明所制備的分散片的用法是加水分散后口服或將片劑含于口中吮服或吞服，于就餐時服用。由于在用餐后的23小時內患者血液中血糖濃度達到峰值，不易發生低血糖，二甲雙胍和格列本脲可在這段時間內達到最高血藥濃度，起到降糖的作用；患者的血糖濃度在達峰后至下次進餐前血糖濃度會逐漸降低，當患者體內的血糖濃度降低時，二甲雙胍和格列本脲的血藥濃度在達峰后也開始降低。因此，本發明旨在使二甲雙胍和格列本脲的達峰時間較已公開二甲雙胍格列本脲復方制劑提前，在餐后血糖濃度較高的時間范圍內使二甲雙胍和格列本脲血藥濃度達到峰值，在血糖濃度降低的時間范圍內二甲雙胍和格列本脲的血藥濃度逐漸降低，可提高療效和降低低血糖的危險。本發明將二甲雙胍和格列本脲的比值限定在100:1200:1，例如，可制成2.5mg格列本脲和250mg二甲雙胍，或1.25mg格列本脲和250mg二甲雙胍等規格，根據患者個體的病程和血本發明所述的格列本脲微粉的制備方法為將格列本脲加入適量的十二垸基硫酸鈉作分散劑，置于微粉化設備中混合研磨，制得格列本脲細粉的粒徑較不加分散劑明顯降低。在該制備工藝過程中，加入的十二烷基硫酸鈉能減少格列本脲顆粒間的靜電作用，阻止球磨過程中格列本脲粒子的聚集。加入方法可以用格列本脲直接與十二烷基硫酸鈉混合，也可將十二垸基硫酸鈉配制成溶液加入格列本脲原料中，混合均勻后烘干制得混合物料。十二垸基硫酸鈉用量為0.21.0%，最佳用量為0.6%，可使格列本脲微粉的粒徑最小，制得的格列本脲微粉粒徑范圍為l10nm，90%以上的粒子分布表l十二烷基硫酸鈉的用量與格列本脲粒徑<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發明所述的格列本脲固體分散體的制備方法為:先將格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例為1:18:l的比例混勻，旋轉蒸發，干燥，粉碎，得到格列本脲的固體分散體粉末，考察制劑的溶出度，均較格列本脲普通制劑顯著提高。其中，聚乙二醇4000和格列本脲的最佳用量比為4:1。本發明所述的二甲雙胍格列本脲分散片是由鹽酸二甲雙胍、格列本脲超細粉或格列本脲固體分散體、崩解劑羧甲基淀粉鈉、干燥粘合劑微晶纖維素、潤滑劑硬脂酸鎂及黏合劑聚乙烯吡咯垸酮等組分組成的。其組分含量，以重量百分數計為50.070.0wtM的鹽酸二甲雙胍，0.250.7wtX的格列本脲，4.013.0wtX的羧甲基淀粉鈉，18.025.0wt%的微晶纖維素，0.11.0wt^的硬脂酸鎂，5.010.0wt^的聚乙烯吡咯烷酮，0.51.0wt^的十二烷基硫酸鈉。本發明以羧甲基淀粉鈉和微晶纖維素為崩解劑。選用的羧甲基淀粉鈉其置換度通常為0.30.5左右，溶脹度為5ml/g,如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。選用的微晶纖維素是由吡喃環D-葡萄糖構成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售商品Avicel、PH-lOl、PH-102、PH103等均可使用。微晶纖維素具有良好的流動性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均勻的粘性混懸液，具有崩解劑、混懸劑和填充劑的作用。選用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為2500040000，如PVPK25或PVPK3o等市售商品均可使用。聚乙烯吡咯烷酮為無定形高分子聚合物，熔點較高、對熱穩定(15(TC變色)，易溶于水和多種有機溶劑，親水性強，使用這種粘合劑可使片劑崩解加快，有利于藥物的溶出。表面活性劑十二烷基硫酸鈉，具有分散和增溶作用，可促進藥物的溶出。由于本發明中二甲雙胍的量比較大，考慮到患者服藥的順應性，盡可能減少輔料用量從而減小片重，二甲雙胍的粉體學特性是影響顆粒和片劑物理質量的主要因素。二甲雙胍在片劑中比例過大導致制備的顆粒硬度不好，較松散，細粉多，不利于工業化規模生產；調整黏合劑用量，但隨著黏合劑用量的增加，雖然顆粒的硬度逐漸增大，片劑崩解的時間逐漸延長。為解決此工藝問題，將崩解劑羧甲基淀粉鈉是分兩部分加入，一部分是加在崩解顆粒之中，稱內加；另一份則在壓片時加入，包含在崩解顆粒之外，分布于這些微粒之間，稱外加。調整羧甲基淀粉鈉用量為4.013.0wtX，片劑即能在3min內崩解分散均勻，最佳用量為8%;內加與外加羧甲基淀粉鈉的比值為13，優選相對比例為2:1。調整黏合劑聚乙烯吡咯烷酮K30的濃度為5.010.0wt^、微晶纖維素用量為18.025.0wt^時制備的顆粒硬度較好，分散均勻性符合分散片的質量要求；黏合劑聚乙烯吡咯烷酮K3o的最佳用量為7.5X，微晶纖維素的最佳用量為22%。本發明分散片的制備方法是濕法制粒，即首先將鹽酸二甲雙胍、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂等分別過100目篩；將聚乙烯吡唂烷酮溶于水，配制成2530%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸鈉，令其濃度為13%，制成兩者的混合溶液，保存備用；接著將格列本脲超細粉或固體分散體粉依次與羧甲基淀粉鈉(內加)，微晶纖維素，鹽酸二甲雙胍以等量遞加法混勻，再加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮和十二垸基硫酸鈉的混合水溶液，制成軟材；用20目篩以濕法制粒，在6(TC烘干，再用20目篩整粒；再加入比例量的硬脂酸鎂和剩余的羧甲基淀粉鈉(外加)混合均勻，壓片制得本發明所述的二甲雙胍格列本脲分散片。本發明的一個重要特點是制片前，制得格列本脲超細粉或固體分散體粉末，增加格列本脲顆粒的比表面積，提高其溶出速率和溶出度。格列本脲超細粉制備的關鍵技術是加入0.21.0%的十二垸基硫酸鈉作分散劑，置于微粉化設備中混合研磨，最佳用量為0.6%;格列本脲固體分散體的制備的關鍵技術是聚乙二醇4000和格列本脲的比例為1:18:l的比例，最佳用量比為4:1。本發明的另一個重要特點是提高了片劑的崩解速度，使本發明較公開技術二甲雙胍格列本脲復方制劑中二甲雙胍的溶出速率提高。為此，崩解劑羧甲基淀粉鈉是分兩部分加入的，一部分內加，另一部分外加，內加與外加羧甲基淀粉鈉的比值為l:13:1，優選相對比例為2:1。如此制成的二甲雙胍格列本脲分散片，服用后，片劑很快崩解成顆粒，接著這些顆粒再迅速地二次崩解為細小的微粒；并由于崩解顆粒中表面活性劑十二烷基硫酸鈉的增溶作用，提高了主藥的溶出速度。為比較二甲雙胍格列本脲分散片與普通片的溶出度，本發明分別做了三批分散片樣品和普通片的溶出度曲線，由測定結果可知，三批樣品溶出度均一性良好，批內個體差異小，批間重現性良好，三批分散片的溶出速度均較市售普通片加快，試驗數據見表2、表3。表2二甲雙胍格列本脲分散片與普通片中鹽酸二甲雙胍溶出曲線對比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3二甲雙胍格列本脲分散片與普通片中格列本脲溶出曲線對比<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表2和表3可知，本發明制備的樣品與上市的單方制劑在45min內總溶出量差別不顯著，但本發明所制備樣品在510min的溶出速率顯著高于上市制劑，提示本發明制備分散片中的二甲雙胍和格列本脲可快速進入血液系統，較已公開二甲雙胍格列本脲復方制劑中的二甲雙胍和格列本脲達峰時間提前，使二甲雙胍和格列本脲在餐后血糖濃度較高的時間范圍內血藥濃度達峰，在血糖濃度降低的時間范圍內二甲雙胍和格列本脲的血藥濃度降低，可提高療效和降低低血糖的危險。具體實施例方式下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但并不是旨在限定本發明的保護范圍。實施例11格列本脲超細粉的制備將格列本脲加入十二烷基硫酸鈉粉末(十二垸基硫酸鈉與格列本脲的重量比為0.6%)混勻，置于微粉設備中，研磨，90%以上的粒子分布在23nm。處方鹽酸二甲雙胍格列本脲微超細粉羧甲基淀粉鈉(內加)羧甲基淀粉鈉(外加)微晶纖維素PHIOI硬脂酸鎂30X聚維酮K3o水溶液3%十二烷基硫酸鈉水溶液將格列本脲微超細粉在顯微鏡下觀察，250g2,5g15g15g95g3.0g102ml102ml制成1000片分散片制備方法鹽酸二甲雙胍、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩配制30W聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸鈉使之成3%的水溶液，作為黏合劑，備用；分別稱取格列本脲微超細粉2.5g，鹽酸二甲雙胍250g，羧甲基淀粉鈉兩份各15g，微晶纖維素PHIOI95g，硬脂酸鎂3.0g，將格列本脲超細粉依次與羧甲基淀粉鈉(內加)、微晶纖維素PH1Ol和鹽酸二甲雙胍用等量遞加法混合均勻，加入黏合劑制軟材，20目篩制粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉(外加)和硬脂酸鎂混合均勻，調節片重和壓力，壓片，即得。制得的分散片崩解時限為138秒，脆碎度為0.60%，符合中國藥典2005年版二部關于分散片的質量要求；45分鐘鹽酸二甲雙胍的溶出度為99.2%，格列本脲的為97.6%;格列本脲的含量均勻度A+1.8S為11.35;鹽酸二甲雙胍的含量為99.7%，格列本脲的含量為99.4%。將本發明樣品進行影響因素試驗，結果見表4。表4二甲雙胍〗塔列本月尿分散片影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>'注雜質A:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰胺；雜質B:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰氨基-甲酸乙酯。試驗結果表明本發明制備的樣品在光照(4500LX土500LX)、高溫(60'C)、高濕(RH92.5%)的條件下放置10天，僅高濕條件下，片劑吸潮變松，表明其對高濕不穩定，需防潮；其他各項質量指標與O天比較均無明顯變化。實施例2格列本脲超細粉的制備將十二垸基硫酸鈉作(與格列本脲的重量比為0.6%)溶于水中制成水溶液，加入格列本脲，攪拌均勻，4(TC干燥，置于球磨機中研磨，將格列本脲微超細粉在顯微鏡下觀察，卯％以上的粒子分布在23nm。處方鹽酸二甲雙胍500g格列本脲超細粉5g羧甲基淀粉鈉(內加)'25.9g羧甲基淀粉鈉(外加)17.3g微晶纖維素PH102215.9g硬脂酸鎂4.3g30%聚維酮K3o水溶液288ml3%十二烷基硫酸鈉水溶液288ml制成IOOO片分散片制備方法鹽酸二甲雙胍、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩；配制30^聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸鈉使之成3%的水溶液，作為黏合劑，備用；分別稱取格列本脲超細粉5.03g，鹽酸二甲雙胍500g，羧甲基淀粉鈉兩份，分別為25.9g(內加)、17.3g(外加)，微晶纖維素PH102215.9g，硬脂酸鎂4.3g;將格列本脲微粉化物依次與羧甲基淀粉鈉(內加)、微晶纖維素PH102和鹽酸二甲雙胍用等量遞加法混合均勻，加入黏合劑制軟材，20目篩制粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉(外加)和硬脂酸鎂混合均勻，調節片重和壓力，壓片，即得。制得的分散片崩解時限為160秒，脆碎度為0.71%，符合中國藥典2005年版二部關于分散片的質量要求；45分鐘鹽酸二甲雙胍的溶出度為99.9%，格列本脲的為96.3%;格列本脲的含量均勻度A+1.8S為12.05;鹽酸二甲雙胍的含量為99.9%，格列本脲的含量為99.6%。實施例3格列本脲固體分散體的制備-先將格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例為4:l的比例混勻，旋轉蒸發，干燥，粉碎，得到格列本脲的固體分散體粉末。處方:鹽酸二甲雙胍格列本脲固體分散體粉末羧甲基淀粉鈉(內加)羧甲基淀粉鈉(外加)微晶纖維素PH102硬脂酸鎂25X聚維酮K3o水溶液2.5%十二烷基硫酸鈉水溶液，g6.25g(含格列本脲1.25g)29.5g10.0g".5g2.4g94.8ml94.8ml制成IOOO片分散片制備方法鹽酸二甲雙胍、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩；配制25^聚乙烯吡咯烷酮K3o水溶液，加入十二烷基硫酸鈉使之成2.5%的水溶液，作為黏合劑，備用；分別稱取格列本脲固體分散體粉末6.25§，鹽酸二甲雙胍250g，羧甲基淀粉鈉兩份，各為29.5g(內加)、10.0g(外加)，微晶纖維素PH10271.5g，硬脂酸鎂2.4g,將格列本脲固體分散體依次與羧甲基淀粉鈉(內加)、微晶纖維素PH102和鹽酸二甲雙胍用等量遞加法混合均勻，加入黏合劑制軟材，20目篩制粒，6(TC干燥，20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉(外加)和硬脂酸鎂混合均勻，調節片重和壓力，壓片，即得。制得的分散片崩解時限為156秒，脆碎度為0.70%，符合中國藥典2005年版二部關于分散片的質量要求；45分鐘鹽酸二甲雙胍的溶出度為99.0%，格列本脲的為95.7%;格列本脲的含量均勻度A+1.8S為11.58;鹽酸二甲雙胍的含量為99.7%，格列本脲的含量為98.8%。附表l各實施例組分含i<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發明將三批供試品按塑料瓶裝包裝，放入40士2'C，相對濕度75%±5%的恒溫恒濕箱中進行加速試驗6個月，取樣測定；將三批供試品按塑料瓶裝包裝，在溫度25'Ci2'C，相對濕度60%±10%的條件下放置，進行長期試驗，定期考察各項指標，結果見附表2。附表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*注雜質A:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰胺；雜質B:4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-乙基)-苯磺酰氨基-甲酸乙酯。試驗結果表明本發明制備的樣品在加速試驗和長期試驗研究中，其外觀性狀、溶出度、有關物質、分散均勻性和含量，各項考察指標與O月比較，均無明顯變化，說明本發明制備的樣品的質量穩定可靠。權利要求1、含有二甲雙胍和格列本脲的分散片，由鹽酸二甲雙胍、格列本脲超細粉或格列本脲固體分散體、崩解劑羧甲基淀粉鈉、填充劑微晶纖維素、潤滑劑硬脂酸鎂及黏合劑聚乙烯吡咯烷酮等組分組成，其組分含量以重量百分數計為50.0～70.0wt％的鹽酸二甲雙胍，0.25～0.7wt％的格列本脲，4.0～13.0wt％的羧甲基淀粉鈉，18.0～25.0wt％的微晶纖維素，0.1～1.0wt％的硬脂酸鎂，5.0～10.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮，0.5～1.0wt％的十二烷基硫酸鈉。2、依照權利要求l所述的分散片，其特征在于制片前制得格列本脲超細粉或固體分散體粉末，提高其溶出速率和溶出度。格列本脲超細粉制備的關鍵技術是加入0.21.0%的十二垸基硫酸鈉作分散劑，置于微粉化設備中混合研磨，制得的格列本脲超細粉粒徑范圍為1lO)am;十二垸基硫酸鈉最佳用量為0.6%，制得的格列本脲超細粉90%以上的粒子分布在13pm。格列本脲固體分散體的制備的關鍵技術是聚乙二醇4000和格列本脲的比例為1:18:l的比例，最佳用量比為4:1。3、依照權利要求l所述分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步驟(1)制備格列本脲超細粉或固體分散體粉末將格列本脲加入十二垸基硫酸鈉混勻，置于微粉設備中研磨，制得粒徑范圍為l10^im的格列本脲超細粉；或將格列本脲溶于乙醇中，再加入聚乙二醇4000，聚乙二醇4000和格列本脲的比例為1:18:l的比例混勻，旋轉蒸發，干燥，粉碎，得到格列本脲的固體分散體粉末。(2)制備顆粒a)將鹽酸二甲雙胍、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過100目篩；b)配制30X聚乙烯吡咯烷酮K3。水溶液，加入十二烷基硫酸鈉使之成3%的水溶液，作為黏合劑，備用；c)將格列本脲超細粉或固體分散體粉末依次與羧甲基淀粉鈉(內加)、微晶纖維素和鹽酸二甲雙胍用等量遞加法混合均勻，加入黏合劑制軟材，20目篩制粒，6(TC干燥，20目篩整粒。(3)制備分散片將硬脂酸鎂和外加量的羧甲基淀粉鈉與干燥的顆粒混合均勻，調節片重和壓力，壓片制成本發明的分散片。4、依照權利要求1或3所述的分散片，其特征在于羧甲基淀粉鈉分別在制備顆粒和分散片時分兩部分加入，內加與外加羧甲基淀粉鈉的比值為l:13:1，優選相對比例為2:1。5、依照權利要求1或3所述的分散片，其特征在二甲雙胍和格列本脲的比值為100:1200:全文摘要本發明涉及含有二甲雙胍和格列本脲的分散片，在制片前先制得格列本脲超細粉或固體分散體粉末，提高格列本脲的溶出速率。該分散片能快速崩解，二甲雙胍和格列本脲的溶出速度均較二甲雙胍和格列本脲的普通制劑明顯加快。文檔編號A61K31/64GK101167731SQ20071011319公開日2008年4月30日申請日期2007年10月22日優先權日2007年10月22日發明者林海平申請人:林海平