專利名稱：A_2B腺苷受體拮抗劑用于治療肺高血壓的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及通過給予治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑而在需要其的患者中治療月市高血壓(pulmonary hypertension)的方法。
背景技術：
最初在1973年，肺高血壓(PH)由世界衛生組織(WHO)分類為原發性(特發性)或繼發性的，其取決于對于風險因子的可識別原因的存在或不存在。該分類已經經歷了一系列的變化。在2008年在Dana Point, California舉行的肺高血壓的第四屆世界研討會期間采用了目前的分類。這種新的分類包括5組肺高血壓:第I組:肺動脈高血壓(PAH)；第I’組:肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)和/或肺毛細血管多發性血管瘤(PCH)；第2組:起因于左心臟疾病的肺高血壓；第3組:起因于肺病和/或缺氧的肺高血壓；第4組:慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)；以及

第5組:具有尚不清楚的多因素機制的肺高血壓。參見，例如，Simonneauet al., J Am Coll Cardio, 54(I):S43-54(2009)。肺動脈高血壓(PAH)，PH的第I組，是肺血管系統的嚴重的、漸進的、和危及生命的疾病，其特征在于嚴重的血管收縮和在肺動脈壁中細胞的異常增殖。這種異常增殖導致在肺中血管的嚴重收縮，并且，作為推論，導致非常高的肺動脈壓。這些壓力使得心臟難以泵送足夠量的血液通過肺供氧合作用。當心臟相對于這些高壓努力泵送時，患有PAH的患者遭受極端的呼吸短促。患有PAH的患者通常發展肺血管阻力(PVR)的顯著增加和肺動脈壓(PAP)的持續升高，其導致最終右心室衰竭和死亡。診斷患有PAH的患者具有不良預后，并且，相同地，具有受到損害的生活質量，如果不加以治療，其平均預期壽命為自診斷時的2至5年。PH的第3組經常相關于潛在的慢性肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纖維化。第3組的最主要的原因是肺泡缺氧，其是由于肺病、呼吸的受損控制、或居住在高海拔地區。該組包括慢性支氣管擴張、囊性纖維化、和新確定的綜合征，其特征在于肺纖維化(主要為肺的下區)和氣腫(主要為肺的上區)的組合。對于患有第3組肺高血壓的患者目前沒有認可的藥物治療。各種因素有助于PH的發病機制，包括肺細胞的增殖，其可以促進血管重建(即，增生)。例如，肺血管重建的發生主要是通過PH患者的動脈內皮細胞和平滑肌細胞的增殖° Steiner,et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonaryhypertension, Circ.Res.，可獲自 http://circres.aha journal s.0rg (2009)。另夕卜，已發現，PH可以起源于肺動脈平滑肌細胞和肺內皮細胞的過度增殖。同上。更進一步，晚期PAH的特征可以在于遠端肺小動脈的肌化、同心內膜增厚、和血管腔的梗阻(通過增殖內皮細胞)。Pietra et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，43:25S-32S (2004)。除肺細胞的增殖以外，在PH患者的血清和/或肺中還可以發現細胞因子、生長因子、和趨化因子的改變的表達。這些改變的表達表明在疾病的發病機制中可能的炎性機制或介導。例如，已經證明，在PH患者的血清和肺中生長因子內皮素-1 (ET-1)和炎性細胞因子白細胞介素(IL-6)會升高。A.Giaid, et al., “Expression ofendothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension”N.Engl.J.Med.，329(26):1967-8(1993)和 Steiner,et al.(2009)。到目前為止，在升高的ET-1 (或IL-6)水平的降低和在PH的發病機制中通過抑制A2b受體之間尚未作出直接相關性。相反，本技術領域已表明用于增加ET-1和IL-6的各種方法，包括A2b腺苷受體的激活，作為其它疾病模式的一部分。例如，本領域中已知，在支氣管平滑肌細胞和成纖維細胞中A2b受體的激活會增加IL-6釋放。Zhong, et al.“A2B adenosinereceptors increase cytokine release by bronchial smooth muscle cells, ”Am.J.Resp.Cell.Mol., 30:118-125 (2004)和 Zhong et al., “Synergy between A2BAdenosineReceptors and Hypoxia in activating human lung fibroblasts,，，Am.J.Respir.CellMol.Biol.32:2-8(2005)。然而，僅描述了與A2b受體拮抗劑的刺激有關的支氣管組織炎癥和成纖維細胞分化，因為它涉及哮喘的發病機制。因此，在本領域中仍然需要提供治療PAH的新方法，包括血管重建成分、增殖成分、和疾病的炎性成分。

發明內容
本發明涉及令人驚訝和意外的發現:利用A2b腺苷受體拮抗劑可以治療患有肺高血壓的患者。可以預期，通過A2b腺苷受體拮抗劑，可以降低與肺高血壓患者有關的過度增殖、血管重建、以及細胞 因子和趨化因子的升高水平，從而治療與其相關的疾病和/或癥狀。還驚奇地發現，可以通過多種機制(包括但不限于通過內皮細胞、平滑肌細胞、炎性細胞)和多種介質(包括但不限于IL-6、IL-8、內皮素、血栓素、膠原蛋白降解產物和細胞外基質蛋白)來實現A2b腺苷受體拮抗劑預防和治療肺高血壓的效應。因此預期，相比于靶向單一途徑的藥劑，如內皮素拮抗劑或磷酸二酯酶抑制劑，借助于這些多種機制和多種介質，在肺高血壓的治療中，A2b腺苷受體拮抗劑是更為有效的。已經發現，A2b受體高水平表達在人肺動脈內皮細胞(HPAEC)和人肺平滑肌細胞(HPASM)中。此外，已經發現，通過給予這樣的拮抗劑，可以減少血管壁增厚，在肺高血壓患者中觀測到的重建的一種形式。在與組織重建有關的人肺動脈平滑肌細胞(HPASM)中還減少膠原蛋白、其它細胞外基質蛋白、和細胞外基質酶的表達。另外，通過拮抗劑，可以減少HPASM (與PAH患者中的血管重建有關的細胞)的增殖和遷移。更進一步地，現在已發現，給予A2b腺苷受體拮抗劑可以減少ET-1的生產，其是通過激活在HPAEC中的受體所誘導。通過降低ET-1，預期，還可以降低與肺高血壓有關的HPASM的增殖。所有這些發現表明，通過給予A2b腺苷受體拮抗劑可以有效地治療患者中的肺高血壓。還預期，通過治療肺高血壓來改善右心室功能。在起因于肺病(PH的第3組)的肺高血壓的臨床前模型中，拮抗劑顯示出可以減小血管病和右心室收縮壓(RVSP)，從而改善肺血管重建，并且增加氧飽和并改善肺功能。鑒于上述并且在其方法方面之一中，本發明涉及用于治療肺高血壓的方法，該方法包括將治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑給予需要其的患者。在一個方面中，肺高血壓是選自第1、1’、2、3、4或5組肺高血壓中的一種或多種。在一個方面中，肺高血壓是肺動脈高血壓(PAH)或肺高血壓的第I組。在另一個方面中，肺高血壓是這樣的肺高血壓，其起因于肺病和/或缺氧、或肺病的第3組和/或缺氧。在一種實施方式中,A2b腺苷受體拮抗劑是8環黃嘌呤衍生物。在另一種實施方式中，A2b腺苷受體拮抗劑是以下式I或II的化合物，或它們的藥用鹽、互變異構體、異構體、
異構體的混合物、或前藥:
權利要求
1.一種在需要其的患者中治療肺高血壓的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述肺高血壓是肺動脈高血壓(PAH)。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述肺動脈高血壓選自特發性PAH、家族性PAH、或與另一種疾病或病癥有關的PAH。
4.根據任何前述權利要求所述的方法，其中，所述方法用于肺部炎癥的治療。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述肺高血壓是由于肺病和/或缺氧引起的肺高血壓。
6.根據任何前述權利要求所述的方法，其中，所述患者是人。
7.根據任何前述權利要求所述的方法，其中，所述給予是全身給予。
8.根據權利要求1至5中的一項所述的方法，其中，所述給予是口服。
9.根據權利要求1至5中的一項所述的方法，其中，所述給予是靜脈內給予。
10.根據權利要求1至5中的一項所述的方法，其中，所述給予是肌內給予。
11.根據權利要求1至5中的一項所述的方法，其中，所述給予是腹膜內給予。
12.根據權利要求1至5中的一項所述的方法，其中，所述給予是通過吸入。
13.根據任何前述權利要求所述的方法，其中，所述A2b受體拮抗劑是8環黃嘌呤衍生物。
14.根據任何前述權利要求所述的方法，其中，所述A2b受體腺苷拮抗劑是式I或II的化合物、或者其藥用鹽、互變異構體、異構體、異構體的混合物、或前藥:
15.根據權利要求14所述的方法，其中，R1和R2獨立地是氫、可選取代的低級烷基、或基團-D-E，其中D是共價鍵或亞烷基，并且E是可選取代的苯基、可選取代的環烷基、可選取代的稀基、或可選取代的塊基。
16.根據權利要求14所述的方法，其中，R3是氫。
17.根據權利要求14所述的方法，其中，R1和R2獨立地是可選地被環烷基取代的低級燒基并且X是可選取代的亞苯基。
18.根據權利要求17所述的方法，其中，Y是亞烷基，其中碳原子被氧取代。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，Y是-O-CH2-并且所述氧是與亞苯基的連接點。
20.根據權利要求19所述的方法，其中，Z是可選取代的噁二唑。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，Z是被可選取代的苯基或被可選取代的吡啶基可選取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
22.根據權利要求14所述的方法，其中，X是可選取代的1，4-亞吡唑基。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，Y是共價鍵、亞烷基、低級亞烷基，并且Z是氫、可選取代的苯基、可選取代的吡啶基或可選取代的噁二唑。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，R1是可選地被環烷基取代的低級烷基并且R2是氫。
25.根據權利要求22所述的方法，其中，Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可選取代的苯基，或者Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可選取代的tl惡二唑，尤其是3，5_[1，2, 4] - Il惡二唑，或者Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可選取代的吡啶基。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，R1和R2獨立地是可選地被環烷基取代的低級燒基。
27.根據權利要求22所述的方法，其中，Y是共價鍵、-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是氫、可選取代的苯基、或可選取代的吡啶基。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，Y是共價鍵并且Z是氫。
29.根據權利要求I所述的方法，其中，所述受體拮抗劑選自由以下組成的組 I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； I-丙基-8-[I-芐基吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； I-丁基-8-(I-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氫嘌呤-2，6-二酮； I-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； 8-(I-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)_1_丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 8-(I-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4_ 噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)_1_ 丁基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； I,3- 二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； I-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-I, 3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； I-環丙基甲基-3-甲基-8-{I-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7_三氫嘌呤-2，6- 二酮； .1，3-二甲基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-I-丙基-8-{l-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮；3-乙基-I-丙基-8-{l-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氫嘌呤-2，6- 二酮； .1，3-二丙基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； 1-乙基-3-甲基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； .1，3-二丙基-8-{I-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； .1，3_ 二丙基-8-(l-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-{l-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氫嘌呤-2，6-二酮； 2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氫嘌呤-8-基))吡唑基]_2_苯基乙酸； 8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}_1，3_ 二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}_1，3_ 二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 8- {4- [5- (4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基} _1，3- 二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； I-(環丙基甲基)-8-[I- (2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮；I-正丁基-8-[l-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 8-(1-{[3-(4_ 氯苯基)(1，2，4_ 噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； . 1，3- 二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-I, 3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮；I,3- 二丙基-8-[I-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸； .1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氫嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-{l-[(3-(lH-l，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-I, 3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氫嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸； 3-乙基-I-丙基-8-[I- (2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮；8-(1-{[5-(4_氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-I-丙基-1,3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 8-(I-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基+丙基-1，3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮； 3-乙基-I-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氫嘌呤-2，6- 二酮； 1_(環丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-I, 3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮；以及 3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-I, 3，7-三氫嘌呤-2，6- 二酮 或者它們的藥用鹽、互變異構體、異構體、異構體的混合物、或前藥。
30.根據權利要求I所述的方法，其中，所述A2b受體拮抗劑是下式的化合物
31.根據權利要求I所述的方法，其中，所述A2b受體拮抗劑是具有下式的式III的前藥
32.根據權利要求31所述的方法，其中，所述化合物選自由以下組成的組 [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基_8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-7-基]乙酸甲酯； [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-7-基]2，2- 二甲基丙酸甲酯； [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氫嘌呤-7-基]丁酸甲酯；以及 [3-乙基_2，6-二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}_吡唑-4-基)(I, 3，7-三氫嘌呤-7-基)]磷酸二氫甲酯。
33.根據權利要求I所述的方法，進一步包括給予另外的治療劑，所述另外的治療劑選自由強心苷、血管擴張劑/鈣通道阻斷劑、前列環素、抗凝血劑、利尿劑、內皮素受體阻斷齊U、磷酸二酯酶5型抑制劑、一氧化氮吸入劑、精氨酸補充劑以及它們的組合組成的組。
34.根據權利要求33所述的方法，其中，所述另外的治療劑是內皮素受體阻斷劑。
35.根據權利要求34所述的方法，其中，所述內皮素受體阻斷劑是安貝生坦。
36.根據權利要求35所述的方法，其中，與所述A2b腺苷受體拮抗劑同時或順序地給予所述另外的治療劑。
37.一種在肺動脈平滑肌細胞中抑制膠原蛋白、細胞外基質蛋白、和/或細胞外基質酶的過度表達的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的A2b腺苷受體拮抗劑接觸。
38.根據權利要求37所述的方法，其中，所述膠原蛋白、所述細胞外基質蛋白、和/或所述細胞外基質酶選自 ADAMTSI、ADAMTS8、CDHl、MMP7、MMP12、HASl、ITGA7、COLlAl、C0L8A1或 CTGF。
39.一種在肺動脈平滑肌細胞中降低IL-6、IL-8、G-CSFjP /或血栓素表達的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的A2b腺苷受體拮抗劑接觸。
40.一種在肺動脈內皮細胞中降低IL-8和/或ET-I表達的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的A2b腺苷受體拮抗劑接觸。
41.一種抑制肺動脈平滑肌細胞的增殖或遷移的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的A2b腺苷受體拮抗劑接觸。
42.一種在需要其的患者中抑制血管壁增厚的方法，所述方法包括將治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑給予所述患者。
43.一種在需要其的患者中降低右心室收縮壓(RVSP)和/或右心室肥大的方法，所述方法包括將治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑給予所述患者。
44.一種在需要其的患者中改善肺功能的方法，所述方法包括將治療有效量的A2b腺苷受體拮抗劑給予所述患者。
全文摘要
本發明公開內容通常涉及通過將治療有效量的A2B受體拮抗劑給予患者來治療具有肺高血壓、或與其相關的癥狀的患者。
文檔編號A61K31/522GK103237548SQ201180041729
公開日2013年8月7日 申請日期2011年6月29日 優先權日2010年6月30日
發明者路易斯·貝拉爾迪內利, 曾德婉, 鐘鴻雁 申請人:吉利德科學股份有限公司