專利名稱：制劑涂層用基劑及其制造方法
技術領域：
本發明涉及制劑涂料薄膜用高白度的低聚合度纖維素醚，以及其制造方法，醫藥制劑作涂層而掩蓋其苦味，增加制劑硬度，制劑表面光滑，這種涂層用基劑，一般用水溶性低聚合度纖維素醚。低聚合度纖維素醚就是20℃下2%的水溶液粘度。20cSt以下的纖維素醚，再經過解聚合得到高聚合度纖維素醚。
高聚合度纖維素醚是在精制漿料的堿纖維素中再加上醚化劑反應得到的。高聚合度纖維素醚在醚化后，再用熱水精制，干燥，微粉碎至平均粒子直徑達50微米。這種細粉未作解聚合。作解聚合方法是一般都知道用氯化氫氣的方法(特公昭48-41037號公報)和過氧化氫作用法(特公昭45-678號公報)。
但是，以前的方法，得到的低聚合度纖維素醚是灰色的，又顯黃色。作為基劑給制劑涂層時，制劑受基劑影響而顏色。因此，涂層時用著色劑加大的作用對制劑廣泛著色而達到十分漂亮的著色。但這時基劑著色受到影響，使制劑著調不鮮明，制劑的商品價值有所損失。所以，低聚合度纖維素醚基劑應該是白度很高的。
為了使低聚合度纖維素醚的白度更高。已提出用水溶性脂肪酸乙醇酯作用于亞硫酸氫離子(特公昭46-41628號公報)和二氧化硫(特公昭52-152985號公報)，通過漂白，脫色的方法。但是，這個工程煩雜，而且，有硫化物雜質在制品中殘留等缺點。已嘗試反應時若控制其水分，就可以提高白度(特開昭62-25101號公報)。但是這不能達到規定值以上。
本發明者研究了低聚合度纖維素醚著色后為什么有黃色，甚至褐色的原因。發現高聚合度纖維素醚經酸加水分解，粘度降低，同時黃色度增加。纖維素醚的黃色度(黃色指數)是作成2%水溶液，氣體試驗相制SM測色電子計算機SM-4測定的，這就是白度的指標。
第一圖中，纖維素醚用羥丙甲基纖維素，3種類型的粘度(3cSt，6cSt，500cSt)的2%水溶液中，紫外線的波長(NM)和吸光度(A)關系的調整結果。同圖的紫外線的波峰就在波長為230nm和280nm左右產生。粘度降低時，即使聚合度降低時，波峰增大，預計大量生成了可認為導致這種波峰值所示黃色度的原因的物質。
這種物質可從羥丙甲基纖維素水溶液中用乙醚萃取出來。而萃取出這種物質后的羥丙甲基纖維素水溶液的黃色度確實減少。不過，這種顯示波峰的物質結構還未搞清楚。可以認為這種物質是多分纖維素的羥基經氧化成羰基和羧基而形成發色團。因此，纖維素帶氯化變性基，曾預想葡萄糖分裂而成為這種用萃取出來的物質。這種物質用醚中萃取出來后余渣的羥丙甲基纖維素的水溶液的黃色度降低了。不能達到加水分解前的黃色度。可認為這是由于這種醚不可能萃取的其它發色物質殘由在羥丙甲基纖維素水溶液中。就是說，如果改善白色度的話，用醚萃取是有限的。更優選又在于，制造低聚合度之類的萃取工程是必要的。就是說，要加用醚萃取除去發色物質的工程，制造工程又非常不適宜的煩雜。
本發明目的是提出可用于制劑涂層用基劑中的高白度低聚合度纖維素醚。
為達到這個目的的制劑涂層用本發明基劑，是用銅值0.4g以下的漿料堿性處理，加醚化劑后所得高聚合度纖維素醚，用熱水精制，經加熱干燥，再經粉碎成微粉末，解聚合得到的低聚合度纖維素醚。
本發明的別的目的為作制劑涂層用基劑使用的高白度的低聚合度纖維素醚的制造方法。
為達到這個目的的，制劑涂層用本發明基劑制造方法，可用銅值0.4g以下的漿料堿性處理后，加醚化劑，得到高聚合度纖維素醚，用熱水精制，經加熱干燥，再經粉碎成微粉末，經解聚合而得所需要的低聚合度纖維素醚。
第一圖，表示2%的羥丙甲基纖維素水溶液的粘度與紫外線的吸光度關系的曲線。第二圖表示不同種類的漿料生成的羥丙甲基纖維素的2%水溶液(粘度500cSt)中紫外線波長與吸光度關系的曲線。
本發明者研究了氧化變性與低聚合度纖維素醚的黃色度的關系，本發明就由此完成。低聚合度纖維素醚，其氧化變性增高，著色就增多。
本發明者研究了作為纖維素醚的氧化變性的大致標準首先是原料漿料的銅值。漿料的銅值為還原性羰基存在量。羰基的量增多了，銅值也增高，可以說氧化變性也增高。銅值增高的漿料作原料時，研究了是否生成高黃色度纖維素醚。因此，用銅值各不一樣的漿料制造羥丙甲基纖維素，進行紫外線的吸光度的測定。漿料的銅值測定用JISP8101。溶解漿料的試驗方法”以及TTAPPIT430是可行的。
下面記載的第一表中3種類型漿料A、漿料B、漿料C的銅值。漿料A、B、C制成的羥丙甲基纖維素的2%水溶液(粘度500cSt)，中波長為200nm的紫外線的吸光度測定的結果。
第1表
HPMC羥丙甲基纖維素漿料A，以及漿料B是以サザンパィン(Southern Pine)為原料，漿料C是以コツトンリンタ-為原料。漿料A、以及漿料B的制造采用接枝方法。
第二圖表示漿料A、漿料C所得羥丙甲基纖維素2%水溶液(粘度500cSt)中紫外線波長(NM)與吸光度(A)的曲線關系。
這個結果表明，漿料的銅值與制造的纖維素醚水溶液的200nm波長紫外線的吸光度相關。波長為200nm的紫外線吸光度可以認為表示纖維素醚中包含的羰基。從這個結果可看到漿料的銅值增高，低聚合度纖維素醚的羰基增多，即得到黃色度高的低聚合度纖維素醚。相反，漿料的銅值降低，原料適宜，就可以生成低的黃色度的低聚合度纖維素醚。
所以，按本發明，作制劑涂層用基劑使用的低聚合度纖維素醚使用銅值降低的原料，可以得到滿意的高白度，具體的是，銅值為0.4g以下的漿料為原料是較好的，若用這個數以上的銅值得到低聚合度纖維素醚，則制劑涂層用基劑的著色增加并不充分。高聚合度纖維素醚的制造過程中，將原料木料/棉花漿料(纖維素)，堿金屬氫氧化物水溶液混合，加烴基鹵化物及/或環氧烷后，用熱水等洗凈，加熱干燥。
此外，本發明者發現，纖維素醚的氧化變性的大致標準是，主要是高聚合度纖維素醚加熱干燥工程。這種加熱干燥工程中，也可以看出與低聚合度纖維素醚的黃色度有關。
干燥后的高聚合度纖維素醚含有水分是1-5重量%，若水分不足1重量%時白度低劣，超過5重量%時，后續解聚速度低，生產率下降，不實用。而且，干燥過程中水分不低于1重量%是必要的。若不足1重量%而再加水調制為1-5重量%，這樣解聚合得到的低聚合度纖維素醚的白度未被改善。
在干燥時，干燥品溫度(高聚合度纖維素醚的溫度)，保持在40°-80℃。溫度不到40℃時，干燥時間增長，生產性降低。溫度超過80℃時，經解聚合后的纖維素醚的白度不好。更優選是，高聚合度纖維素醚與干燥機作接觸的套管，干燥管等的機壁，干燥時機內的循環氣在100℃以下。這種以上的溫度，雖然物品溫度在80℃以下，但可能局部加熱使最終制品的白度降低。
這種干燥在空氣中也行，還可在氮氣中那樣在惰性氣體中，實際上基本上不存在氧氣的減壓下進行。
尚且，這種干燥的方法中，可以使用現有搭板式干燥機，流動干燥機，攪拌型干燥機，管式干燥機。
干燥結束后，高聚合度纖維素醚粉碎成規定粒徑。
而且，本發明者發現，纖維素醚氧化變性大致標準，主要是粉碎工程的時間。高聚合度纖維素醚粉碎成平均粒子直徑50μm，操作容易，溶解性也好，加水分解得到流動粉。但是，高聚合度纖維素醚的粉碎時間長，易發生的氧化變化，還有，粉碎機一般用球磨機。
使用球磨機將羥丙甲基纖維素粉碎至粒子直徑50μm所需時間調整被粉碎的羥丙甲基纖維素的紫外線吸收，以及與被粉碎羥丙甲基纖維素經解聚合后低聚合度羥丙甲基纖維素的黃色度的關系。結果是，粉碎時間增加的同時，葡萄糖羥基的氧化變性的羰基、羧基表示的波長200nm紫外線的吸收增加，低聚合度羥丙甲基纖維素的黃色度也增加。粉碎時間短，纖維素醚的氧化變性可避免。
短時間的粉碎的粉碎機最適宜是沖擊粉碎機、可在1分鐘內粉碎至粒子直徑50μm，可沖擊粉碎機由在粉碎室內裝置的高速回轉葉片外圍的沖擊板或高速回轉沖擊板和葉片組合構成。粉碎過程中，給粉碎室送粉碎原料，粉碎物和沖擊板，或高速轉動粉碎物相互沖撞而粉碎。
沖擊粉碎機可例舉タ-ボミル(渦輪工業社制)，PPSR(バルマン社制)，ACM(ホソカ
ミクロン社制)，等還可舉這種沖擊板固定，高壓氣體與粉碎的原料相碰撞的噴射式粉碎機(日本ニユ-マ社制)。這種沖擊粉碎機，粉碎時間在1分鐘內，可數秒內完成粉碎工作。
粉碎高聚合度纖維素醚至平均粒子直徑50μm后用大家皆知的方法經過解聚合作用后成為改善白度的低聚合度纖維素醚。
用這樣的沖擊粉碎機，得到微粉碎的纖維素醚，經解聚后，得到的纖維素醚之黃色度的與未粉碎末的低解聚合的低聚合纖維素醚黃色度相同。
本發明中，漿料原料經堿性處理，加醚化劑得到高聚合度纖維素醚，在20℃，2%水溶液的粘度，20cSt以上，優選是從幾十到幾百cSt。其中，可舉甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等烷基和羥烷基纖維素，羥乙甲基纖維素，羥丙甲基纖維素、羥丁甲基纖維素等等羥烷基烷基纖維素等等。
高聚合度纖維素醚經解聚合得到的低聚合度纖維素醚優選是在20℃，2%水溶液的粘度，20cSt以下，與高聚合度纖維素醚相對應可舉甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素的烷基和羥烷基纖維素、羥乙甲基纖維素，羥丙甲基纖維素、羥丁甲基纖維素等等的羥烷基纖維素。
以下說明了本發明的具體方案。本發明這些實例決不是對其限制。
例1木材300g用730g的49%的氫氧化鈉水溶液進行滲透后倒入5升的蒸壓器。放入甲基氯474g，環氧丙烷160g，經過50℃-80℃，4小時的反應。得到的羥丙甲基纖維素素，再用20升的熱水洗滌，脫水后，水分占重量的50%，再放在攪拌型干燥機中，經過2小時干燥，機壁和機中的空氣溫度達90℃。這當中，干燥物的最高溫度達70℃干燥后，水分占重量的2%，這種沖擊粉碎機的粉碎得在20℃2%的水溶液粘度為400cSt的高聚合度羥丙甲基纖維素。這種高聚合度羥丙甲基纖維素中加氯化氫氣，量為重量的0.5%，以全體水分占高聚合度羥丙甲基纖維素的5%水溶液加入并進行攪拌。保持2小時進行解聚合，溫度達70℃在20℃2%的水溶液粘度6cSt，得到低聚合度羥丙甲基纖維素。
這種2%的水溶液的黃色度，通過SM測色電子計算機(SM-4)(氣試驗機(株)制造)測定。得到YI＝10，這個YI值就是白度的指標。
比較例1同例1一樣，得到含水占重量的50%的羥丙甲基纖維素后，1.5小時的空氣干燥，干燥機壁溫度達120℃，熱風溫度90℃，這當中物料的溫度高達85℃，最后，水分占重量的0.5%。得到高聚合度羥丙甲基纖維素同例1進行解聚合處理。于是，得到在20℃2%水溶液粘度6cSt的低聚合度羥丙甲基纖維素。用例1同樣的方法測黃色度，得到YI＝13例2用例1相同的方法，得到含水占重量50%的羥丙甲基纖維素后，經過1小時干燥，機壁溫度達120℃，熱風溫度達90℃。這當中，物品的溫度最高達70℃，最后，水分占重量的2%，用例1同樣的方法解聚合處理得到的高聚合度羥丙甲基纖維素，于是，得到在20℃2%的水溶液粘度為6cSt的低聚合度纖維素。再用例1相同的方法測黃色度，得到YI＝11
例3用例1相同的方法，得到含水占重量50%的羥丙甲基纖維素后，經過2小時干燥，機壁溫度達90℃，機內氮氣溫度達90℃。這當中，物品溫度最高達70℃，最后水分占重量的2%。用例1同樣的方法解聚合處理得到的高聚合度羥丙甲基纖維素。于是得到在20℃2%的水溶液粘度為6cSt的低聚合度羥丙甲基纖維素。用例1相同的方法測黃色度，得到YI＝9例4，5和比較例2-4例4、5和比較例2-4，用第2表中所示銅值的漿料按下述得羥丙甲基纖維素(29%甲氧基，9%的羥丙基)。最初，精制的漿料用50重量%的氫氧化鈉水溶液滲透，氫氧化鈉調整34重量%的堿纖維素。該堿纖維素中加等mol的氫氧化鈉和1.5倍摩爾的環氧丙烷，再倒入耐壓容器。50-90℃的醚化反應4小時后，再用熱水精制，如第二表中所示條件下進行干燥。干燥后得含有第2表所示水分的不同的羥丙甲基纖維素。
前面記載不同羥丙甲基纖維素用第2表所示各種粉碎機粉碎至平均粒子直徑50μm。同表中記載每個粉碎的時間。微粉碎的羥丙甲基纖維素2%的水溶液在20℃粘度為50cSt。這個高聚合度羥丙甲基纖維素中相對于該羥丙甲基纖維素加0.0030重量份12%鹽酸解聚合。解聚合后2%的水溶液粘度是6cSt，再進行每個低聚合度羥丙甲基纖維素的黃色度的測定。
其次，低聚合度纖維素醚的各個樣品調制成6%的水溶液。這種水溶液在直徑8mm，每片重量為200mg的乳糖和玉米淀粉為主要成分的白色清劑中按每片8mg涂層。整個白色藥片為1.5kg。涂層使用バンコ-ティングFM-2裝置(フロイント產業(株)制造)。涂層藥片用前記SM測色電子計算機測定黃色度，這個結果示于第2表中。再40℃，RH(相對濕度)75%的氣氛下，把藥片放1個月時間后測定黃色度，第2表中記載了黃色度。
第2表
HPMC羥丙甲基纖維素本發明提供的低聚合纖維素醚與現有技術制造的產品比較，白度明顯提高。而且，將其用作制劑涂層用基劑時，優于現有白度，在醫療制劑的制造的時候，經著色的處理，可制成色澤鮮明的醫藥制劑。所以，本發明的制造方法無需漂白，無殘留的不純物，容易得到廉價的高白度低聚合度纖維素醚。
權利要求
1.制劑涂層用基劑，由銅價0.4g以下的漿料堿性處理后加醚化劑所得高聚合度纖維素醚熱水精制并加熱干燥，粉碎成微粉后解聚合所得低聚合度纖維素醚構成。
2.權利要求1的基劑，其特征是低聚合度纖維素醚20℃2%水溶液粘度20cSt以下。
3.權利要求1的基劑，其特征是低聚合度纖維素醚選自甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙甲基纖維素，羥丙甲基纖維素和羥丁甲基纖維素。
4.制劑涂層用基劑制造方法，其中銅價0.4g以下的漿料堿性處理后加醚化劑所得高聚合度纖維素醚熱水精制并加熱干燥，粉碎成微粉后解聚合而得低聚合度纖維素醚，并由此構成該基劑。
5.權利要求4的方法，其特征是前記加熱干燥氣氛保持100℃以下，而高聚合度纖維素醚溫度保持40-80℃。
6.權利要求4的方法，其特征是前記加熱干燥在非活性氣中或缺氧氣氛中進行。
7.權利要求4的方法，其特征是前記加熱干燥使高聚合度纖維素醚含水1-5重量%后微粉碎。
8.權利要求4的方法，其特征是前記粉碎時使用沖擊粉碎機，粉碎時間1分鐘以內。
全文摘要
銅值0.4g以下的漿料堿處理后加醚化劑所得高重合度纖維素醚熱水精制，干燥，粉碎后解聚得低聚合度纖維素醚，其白度高，適用于制劑涂層用基劑。低聚合度纖維素醚20℃2％水溶液粘度20cSt以下，選自甲基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丙甲基和羥丁甲基纖維素。高聚合度纖維素醚在100℃以下氣氛中自身保持40—80℃用非活性氣或缺氧氣干至含水1—5重量％并沖擊粉碎1分鐘得高白度低聚合度纖維素醚。
文檔編號A61K47/38GK1072416SQ9111074
公開日1993年5月26日 申請日期1991年11月16日 優先權日1990年8月24日
發明者小林一人, 渡辺純一, 中村紳一郎 申請人:信越化學工業株式會社