專利名稱：注射用亞葉酸鈣及其生產工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥制劑領域，提供一種注射用 亞葉酸鈣及制備方法。
背景技術：
亞葉酸鈣是四氫葉酸甲酰化衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內的活化形式。常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤過量時的解毒劑，具有對抗葉酸拮抗劑(如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶等藥)毒性的作用。作為抗貧血藥，可用于巨幼紅細胞性貧血以及白細胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏，引起的巨幼細胞性貧血，促進骨髓造血細胞的分化，成熟和釋放；另可與5-氟尿嘧啶聯合用藥，提高5-氟尿嘧啶抗腫瘤效果，是抗腫瘤的輔助用藥。亞葉酸鈣注射劑主要用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等)的解毒劑。本品臨床常用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用。當口服葉酸療效不佳時，也用于口炎性腹瀉、營養不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血， 但對維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應用亞葉酸鈣作為結腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯合應用，可延長存活期。亞葉酸鈣注射液對溫度和空氣敏感，在高溫、有空氣條件下易被降解，導致有關物質增加。同時，亞葉酸鈣溶解度隨溫度升高而增加，以離子形式分布于溶液中，易形成過飽和溶液，在溶解不充分的情況下，易析出晶體造成藥液可見異物不合格。無菌分裝的亞葉酸鈣注射用無菌粉末雖在一定程度上避免了亞葉酸鈣注射液對溫度和空氣敏感而不易貯存的缺陷，但是亞葉酸鈣極難直接分裝而由此易造成污染，而且無菌原料直接分裝的無菌保證水平較低。注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑不僅在一定程度上避免了亞葉酸鈣注射液對溫度和空氣敏感而不易貯存的缺陷，而且解決了亞葉酸鈣極難直接分裝而由此易造成污染的缺點，同時可降低無菌原料直接分裝的無菌保證風險。但是，現有注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑成形性不好。

發明內容
本發明是為了避免上述現有技術所存在的不足之處，提供一種注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑，以解決現有注射用亞葉酸鈣凍干粉針劑成形性不好的缺陷。本發明同時提供注射用亞葉酸鈣的制備方法。本發明解決技術問題所采用的技術方案是
本發明注射用亞葉酸鈣，其特點是以無水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水為組分。其特征也在于每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣中含有無水亞葉酸鈣25g、甘露醇 35g、藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。其特征也在于本專利所述注射用亞葉酸鈣加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清。
本發明注射用亞葉酸鈣的制備方法的特征在于包括如下步驟
1、將甘露醇加入到注射用水溶解后加入亞葉酸鈣，攪拌溶解；
2、溶液1加入藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置20分鐘，經鈦棒過濾脫炭；
3、將步驟2的藥液用2.5mol/L氫氧化鈉調節藥液pH值至7. 0 7. 5。4、加40°C注射用水至配制量，打開循環泵循環，經0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式過濾器過濾ο5、灌裝、凍干。步驟5所述凍干工藝步驟如下
a、預凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘。b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C時給系統抽真空。系統真空至15Pa時停止凍干箱制冷，設定導熱油溫度為_5°C 士 1°C，開循環泵并給載體加熱，進行冷凍升華。逐漸升高載體溫度至42士3°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時。本發明的有益效果在于
本發明提供的注射用亞葉酸鈣加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清，解決了亞葉酸鈣凍干粉針現有技術成形性不好的缺陷。
具體實施例方式本發明注射用亞葉酸鈣是由無水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水組成； 其中，每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣含有無水亞葉酸鈣25g、甘露醇35g和藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。本發明的生產工藝是制水、洗滅瓶、洗、滅膠塞、配制、灌裝、冷凍。1、制水
制作純化水和注射用水。2、洗滅瓶
將瓶子經過超聲波清洗和高溫滅菌。3、洗、滅膠塞
按全自動濕法超聲波膠塞清洗機標準操作維護規程操作膠塞清洗機。加料啟動膠塞清洗機，主軸轉動，按加料開關，當清洗桶加料口對準加料位置后主軸停止轉動。將加料取樣口蓋取下，打開清洗桶拉門，通過真空吸料系統將膠塞吸入清洗桶中，關好清洗桶拉門并鎖緊，裝好取樣口蓋。清洗用純化水對膠塞強力沖洗10分鐘，排水；加純化水至上水位，開啟超聲波和循環水泵，強力噴淋、慢速翻滾攪拌、超聲波清洗、溢流口溢流清洗15分鐘，排凈清洗水；加注射用水至上水位，開啟循環水泵，強力噴淋、慢速翻滾攪拌清洗10分鐘，檢查清洗水可見異物合格后排水。滅菌將純蒸汽通入清洗箱，121°C，滅菌45分鐘，蒸汽壓力最大不超過0. 16Mpa。真空干燥待箱內壓力降至常壓，開啟真空泵抽真空至真空度為-0. 09Mpa時，保持10分鐘。4、配制
4在濃配罐內放入配制體積100%注射用水，打開冷卻水閥門和攪拌器，將水溫降至 400C，關閉冷卻水閥門和攪拌器，取配制體積40%注射用水于不銹鋼桶中，備用。將配制量15%注射用水加入盛有甘露醇的不銹鋼桶中，使其完全溶解，加入亞葉酸鈣，攪拌使其完全溶解，加入配制量0. 3% (m/V)的藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置 20分鐘，經鈦棒過濾脫炭，濾液放冷至40°C。用2. 5mol/L氫氧化鈉調節濾液pH值至7. 0 7. 5，加40°C注射用水至配制量，打開循環泵循環，經0. 45 μ m、0. 22 μ m (使用前做起泡點試驗，壓力應> 0. 34Mpa)筒式過濾器過濾，重新循環至稀配罐，循環10分鐘后在回流管道取樣口取樣。檢查藥液性狀、pH值及可見異物合格后，通知中心化驗室取樣；中間產品檢驗合格，QA確認簽字后進行下步操作。5、灌裝
將部分藥液過濾至灌裝工序沖洗灌裝系統。灌裝工序沖洗灌裝系統合格，將沖洗藥液傳入配制崗位，配制人員確認其外觀無異常后加入稀配罐，重新攪拌10分鐘，打開過濾系統，逐步將藥液過濾至灌裝工序除菌過濾器中。6、冷凍
按真空冷凍干燥機標準操作維護規程操作真空冷凍干燥機，旋開控制柜電源鑰匙，打開水冷卻系統閥門。開機后作好記錄，包括產品名稱、規格、批號、數量和制冷機高壓、低壓、油壓、中壓、制品溫度、板層溫度、開機時間、日期等。開啟導熱油循環泵，依次開壓縮機(1#、2#)、板冷閥(1#、2#)，將制品溫度降至-30°C，保冷30分鐘，觀察制品完全凍結時，預凍結束。關閉板冷閥(1 #、2# )，開啟冷凝閥(1 #、2# )，對后箱制冷，當凍干機冷凝器降溫至-45°C，開真空泵及羅茨泵抽真空，當抽真空至15Pa左右時，開啟電加熱；設定一次升華的導熱油溫度_5°C 士 1°C。從觀察窗觀察制品干燥至無干濕界面時，進入緩慢升溫階段，根據制品溫度設定升溫速度0°C以下，按1°C /小時升高油溫；0°C以上時，加快升溫，導熱油加熱3小時后升至42士3°C ；待制品溫度達到30°C時，保溫1. 5小時。觀察制品外觀質量為白色疏松塊狀物、晶形飽滿勻細，且壓力不再明顯增大時，水分已達到標準，冷凍干燥結束，按開機相反順序關閉各閥門，關閉真空泵、循環泵和壓縮機。前箱壓力在極限真空狀態下，設定壓塞壓力為6Mpa，旋開液壓開關，按向下按扭， 全壓塞后，再按向上按扭，關閉液壓泵。觀察壓塞應平整、緊密。壓塞合格后，放氣(約10 15分鐘，以打開箱門為準)，通知出箱人員出箱，傳至軋蓋工序。本發明保護范圍不限于上述實施例，凡是依據本發明技術原理所作的技術變形， 均落入本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種注射用亞葉酸鈣，其特征在于，該注射用亞葉酸鈣是由無水亞葉酸鈣、甘露醇、 藥用炭和新鮮注射用水組成。
2.根據權利要求1所述的注射用亞葉酸鈣，其特征在于，每IOOOml所述注射用亞葉酸鈣含有無水亞葉酸鈣25g、甘露醇35g、藥用炭3g，其余都是新鮮注射用水。
3.根據權利要求1所述的注射用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將甘露醇加入到注射用水溶解后加入亞葉酸鈣，攪拌溶解；(2)溶液(1)加入藥用炭，攪拌均勻，煮沸30分鐘，靜置20分鐘，經鈦棒過濾脫炭；(3)將步驟(2)的藥液用2.5mol/L氫氧化鈉調節藥液pH值至7. 0 7. 5 ； (4)加40°C 注射用水至配制量，打開循環泵循環，經0. 45 μ m、0. 22 μ m筒式過濾器過濾；(5)灌裝、凍干;步驟(5)所述凍干工藝步驟如下a、預凍將分裝好的制品置于凍干箱隔板上，使制品冷至-30°C，保溫30分鐘；b、升華、干燥冷凝器溫度至_45°C時給系統抽真空；系統真空至15 時停止凍干箱制冷，設定導熱油溫度為_5°C 士 1°C，開循環泵并給載體加熱，進行冷凍升華；逐漸升高載體溫度至42士3°C ；制品溫度在30°C保持1. 5小時。
全文摘要
本發明提供一種注射用亞葉酸鈣及制備方法，所述注射用亞葉酸鈣是由無水亞葉酸鈣、甘露醇、藥用炭和新鮮注射用水組成。將甘露醇、亞葉酸鈣加注射用水溶解，加入藥用炭煮沸、靜置后脫炭；用氫氧化鈉調節pH值，經筒式過濾器過濾后制備而成；制成的注射用亞葉酸鈣溶液經預凍、升華、干燥后制得的凍干粉針劑。本發明的注射用亞葉酸鈣由于加入了賦形劑甘露醇，制得的凍干粉針劑外觀為疏松多孔塊狀物，加水迅速溶解，溶液澄清，解決了亞葉酸鈣凍干粉針現有技術成形性不好的缺陷。
文檔編號A61K9/19GK102429878SQ20111029507
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者武東亮, 白宗鋒, 陳水庫 申請人:河南輔仁懷慶堂制藥有限公司