專利名稱：哌啶衍生物及其作為趨化因子受體(尤其是ccr5)活性調節劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物活性的雜環衍生物、制備這些衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物作為活性治療劑的用途。
具有藥物活性的哌啶衍生物公開在PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO9938514和WO99/04794中。
趨化因子是由各種細胞釋放的將巨噓細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎癥部位的趨化細胞因子，還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。在各類疾病和病癥(包括哮喘和應變性疾病以及自身免疫病理(如類風濕性關節炎)和動脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應中，趨化因子起著重要的作用。這些小的分泌性分子是一個日益增長的8-14kDa蛋白質超家族的成員，其特征為保守的四個半胱氨酸基序。可將這個趨化因子超家族主要分為呈現特性結構基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據在NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列類似性來區分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細胞核淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的有效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化、正常T細胞表達和分泌的)、嗜伊紅粒細胞趨化蛋白和巨嗜細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯受體的亞族介導，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所有這些受體代表藥物研制的好的靶標。
CCR5受體在T-淋巴細胞、單核細胞、巨嗜細胞、樹突細胞、小膠質細胞和其它類型的細胞中表達。這些細胞對幾種趨化因子，主要為“調節活化正常T細胞表達和分泌的”(RANTES)、巨嗜細胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及單核細胞趨化蛋白2(MCP-2)進行檢測并產生響應。
這將導致免疫系統的細胞募集至疾病部位。在許多疾病中，正是這些表達CCR5的細胞直接或間接地對組織造成損傷。因此，抑制這些細胞的募集對于多種疾病是有益的。
CCR5還是HIV-1和其它病毒的共同受體(co-receptor)，使得這些病毒得以進入細胞中。采用CCR5拮抗劑阻斷這些受體或用CCR5激動劑誘導這些受體內化，可保護這些細胞不受病毒感染。
本發明提供式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物 其中R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-連的雜環基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、雜芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2為苯基或雜芳基，其中任一個任選地被下列基團所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；R3為氫或C1-4烷基；R4為乙基、烯丙基或環丙基；R5為氫、鹵素、羥基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R6為C1-4烷基；K、m和n獨立地為0、1或2；條件是·當R3和R5都為氫，R4為乙基，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為未取代的苯基時，則R1不是對-甲氧基-苯基、對-甲基-苯基、對-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基；·當R3和R5都為氫，R4為乙基，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基時，則R1不是對-氯-苯基；以及，·當R3和R5都為氫，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為間-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基時，則R1不是對-氟-苯基。
本發明的某些化合物可以不同的異構體形式(如對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或互變異構體)存在。本發明包括所有的這些異構體和其以所有比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽(加成化合物)如氫氯化物、氫溴化物、磷酸鹽、醋酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽、或另外地甲酸鹽。酸加成鹽為例如氫氯化物或甲酸鹽。
本發明的化合物可作為溶劑合物(如水合物)存在，并且本發明包括所有這些溶劑合物。
烷基基團和部分為直鏈或支鏈的，并且為例如甲基(常常簡寫為Me)、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
環烷基為例如環丙基、環戊基或環己基。
N-連的雜環基為氮-連的、非芳香族3、4、5或6元環，其任選地還含有一個雜原子(選自氮、氧和硫)。其為例如吖丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
雜芳基為芳族5或6元環，任選地稠合一個或更多的其它環，包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基為例如呋喃基、噻吩基(也稱為thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也稱為苯并噻吩基或benzthiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也稱為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩(也稱為二苯并噻吩基)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基特別為吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
(C1-4烷基)苯基為例如芐基、2-苯乙基或1-苯乙-1-基。(C1-4烷基)雜芳基為例如吡啶基甲基或嘧啶基甲基。NHC(O)雜芳基為例如NHC(O)吡啶基。NHC(O)(C1-4烷基)苯基為例如NHC(O)芐基。NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基為例如NHC(O)CH2吡啶基。NHS(O)2雜芳基為例如NHS(O)2吡啶基。NHS(O)2(C1-4烷基)苯基為例如NHS(O)2芐基。NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基為例如NHS(O)2CH2吡啶基。NHC(O)NH雜芳基為例如NHC(O)NH吡啶基。NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基為例如NHC(O)NH芐基。NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基為例如NHC(O)NHCH2吡啶基。
在本發明的一個方面中，k、m和n獨立地為0或2。在本發明的另一個方面中，k、m和n都為2。
在本發明的另一個方面中，R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3[特別是任選地被鹵素所取代]}。變量k為2。
在本發明的還一個方面中，R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、氰基、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基，NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3[特別是任選地被鹵素所取代]}。變量k為2。
在本發明的再一個方面中，R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、氰基、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基或NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被鹵素所取代}。
在另一方面中，R1為對位被S(O)k(C1-4烷基)其中k為0、1或2(例如SCH3、S(O)CH3或S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)所取代的苯基。在又一方面中，R1為對位被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)、NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)或NHC(O)(C1-4烷基)(例如NHC(O)CH3)所取代的苯基。在再一個方面中，R1為對位被S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)所取代的苯基。
在本發明的再一個方面中，R2為苯基或雜芳基，其中任一個任選地在鄰或間位(即相對于R2環與式(I)其余結構連接點的鄰或間位)被下列基團所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3。
在本發明的另一個方面中，R2為苯基或雜芳基，其中任一個任選地在鄰或間位(即相對于環與式(I)結構連接點的鄰或間位)被下列基團所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；其中n為0、1或2，例如0或2。
在又一方面中，R2任選取代的苯基(特別任選地被鹵素(如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3所取代)。在一個方面中，所述的取代是在苯環的鄰或間位上。
在另一方面中，R2任選取代的苯基(特別是任選地被鹵素或CF3所取代)。例如R2為3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基或4-CF3-苯基。
在又一個方面中，R2為苯基、單-氟苯基(例如3-氟苯基或4-氟苯基)、二氟苯基(例如3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基)、單-氯苯基(例如3-氯苯基)或單-(C1-4烷氧基)苯基(例如4-甲氧基苯基)。在再一個方面中，R2為苯基或單-氟苯基(例如3-氟苯基或4-氟苯基)。
在本發明的另一個方面中，R3為氫或甲基。當R3為C1-4烷基(如甲基)時，與R3相連的碳原子具有，例如R絕對構型。在本發明的又一方面中，R3為氫。在本發明的再一個方面中，R3為甲基。
在本發明的再一方面中，R4為乙基。
在本發明的另一個方面中，R5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3。在又一方面中，R5為氫。
在本發明的再一方面中，R6為甲基或乙基(如甲基)。本發明的化合物，其中R6為甲基。本發明的化合物，其中式(I)的S(O)2R6基團置于式(I)的其余結構的對位，即如下所示 在本發明的另一個方面中，R6為C1-4烷基，并且其中式(I)的S(O)2R6基團置于式(I)的其余結構的對位。
在本發明的又一個方面中，本發明提供式(Ia)化合物
其中R1，R2和R3如上所定義；條件是·當R3為氫，并且R2為未取代的苯基時，則R1不是對-甲氧基-苯基，對-甲基-苯基或對-三氟甲基-苯基；·當R3為氫，并且R2為未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基時，則R1不是對-氯-苯基；·當R3為氫，并且R2為未取代的苯基時，則R1不是3，4-二氯苯基；以及，·當R3為氫，并且R2為間-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基時，則R1不是對-氟-苯基.
本發明還提供式(I)或(Ia)化合物，其中R1為對位被S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2CH3)所取代的苯基；R2為苯基或單-氟苯基(如3-氟苯基)；并且R3為氫或C1-4烷基(如甲基)(R3為例如，氫)；所述的化合物以游離堿的形式或以氫氯化物加成物的形式存在。
下面的化合物用于解釋本發明。
表I表I包括式(Ia)化合物。
#化合物是使用10微米Chiralcel OJ(250mm×20mm)由外消旋化合物分離出來的。由于洗脫液含有甲酸化合物，從柱中分離的化合物甲酸加成化合物，其可用堿處理得到游離的堿，2號化合物。測定αD-7.29(CHCl3，589nm，c＝0.425)。
化合物是使用10微米Chiralcel OJ(250mm×20mm)由外消旋化合物分離出來的。由于洗脫液含有甲酸化合物，從柱中分離的化合物為甲酸加成化合物，其可用堿處理得到游離的堿，化合物67。67號化合物用于形成化合物49。測定49號化合物的αD+5.85(CHCl3，589nm，c＝2.00)。
本發明另一方面提供列于表I中的每種化合物。在又一方面中本發明提供表I的2號化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物；表I的50、51、67或68號化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物。
本發明的化合物可以按照下列圖表2-4所顯示的方法制備得到，而圖表1顯示用于圖表2和3中的中間體的制備方法。(在圖表1-4中，PG為保護基；Ac為乙酰基；Bn為芐基，Bz為苯甲酰基；LDA為二異丙基酰胺鋰；并且TMEDA為N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。合適的偶合劑包括PyBrOP或HATU。)本發明的化合物可通過式(II)或(IIa)化合物 與式(III)化合物 在NaBH(OAc)3(其中Ac為C(O)CH3)和乙酸存在下，在合適的溶劑中(如C1-6脂肪醇，例如乙醇)于室溫下(例如10-30℃)進行還原性胺化作用制備得到。
可選擇地，本發明的化合物可通過使式(IV)或(IVa)化合物 與式(V)化合物
在合適的偶合劑(例如PyBrOP或HATU)存在下，在合適的堿(如叔胺，例如二異丙基乙胺)存在下，在合適的溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮或氯化溶劑，如二氯甲烷)中，于室溫下(例如10-30℃)進行偶合制備得到。
這些制備方法和圖表中的起始物為市售的或者可以通過文獻方法、修改的文獻方法或通過文中所描述的下述或修改的方法制備得到。
本發明的又一方面提供了制備本發明的化合物的方法。在所述方法中許多中間體是新的，并且被提供作為本發明的又一個特征。
本發明的化合物作為藥物，特別是作為趨化因子受體(特別是CCR5)活性的調節劑(如激動劑、部分激動劑、逆激動劑或拮抗劑)具有活性，并且可用于自身免疫、炎性、增殖或過度增生疾病，或免疫-介導的疾病(包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))的治療。
本發明的化合物在抑制病毒(如人免疫缺陷病毒(HIV))進入靶細胞方面也有重要意義，并且因此，在預防病毒(如HIV)感染，治療病毒(如HIV)感染以及預防和/或治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)方面有重要意義。
根據本發明的另一方面，提供本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在(包括預防)溫血動物(如人)的治療方法中的用途。
根據本發明的又一方面，提供一種用于調節需要該治療的溫血動物如人中的趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性)的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的本發明化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物。
本發明也提供了本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物作為藥物，特別是作為治療下述疾病藥物的用途，所述疾病包括移植排斥、呼吸系統疾病、牛皮癬或類風濕性關節炎(特別是類風濕性關節炎)。[呼吸系統疾病為例如COPD，哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}或鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}；并且特別是哮喘或鼻炎]。
本發明另一方面提供了本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在用于治療(例如調節溫血動物，如人的趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性(特別是類風濕性關節炎)))的藥物的制備中的用途。
本發明也提供了本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物作為藥物，特別是用于治療類風濕性關節炎的藥物的用途。
本發明另一方面提供了本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在用于治療(例如調節溫血動物，如人的趨化因子受體活性(特別是CCR5受體活性(特別是類風濕性關節炎)))的藥物的制備中的用途。
本發明進一步提供了本發明的化合物、或其可藥用鹽在用于治療溫血動物如人的下列疾病的藥物的制備中的用途(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎；結節病；農夫肺和相關的疾病；鼻息肉病；纖維化肺或特發性間質性肺炎；(2)(骨頭和關節)關節炎包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎、血清陰性脊柱關節病(如強直性脊柱炎、銀屑病關節炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性片劑皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodermas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增生病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸病或食物相關的變態反應，其在遠離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風)、牙周病、惡性皮膚網狀細胞增多綜合征、特發性血小板減少性紫癲或月經周期紊亂。
本發明還提供了一種治療溫血動物如人的趨化因子介導的疾病狀態(特別是CCR5介導的疾病狀態)的方法，所述方法包括給需要此種治療的哺乳動物服用有效量的本發明化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物。
為了使用本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物來對溫血動物如人進行治療性處理，特別是調節趨化因子受體(例如CCR5受體)的活性，所述成分按照標準的制藥操作配制成藥物組合物。
因此，本發明另一方面提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本發明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物(活性成分)，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。在又一方面本發明提供了一種用于制備所述組合物的方法，包括將活性成分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體的混合。根據給藥方式，所述藥物組合物優選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優選0.05-80％w，還更優選0.10-70％w，并且甚至更優選0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比是基于全部的組合物。
本發明的藥物組合物可以按照常規的方法進行給藥用于治療疾病，例如經局部(如經肺和/或氣道或經皮膚)、口、直腸或腸胃外給藥。為了實現這些目的，本發明的化合物可以通過本領域已知的方法配制成下列的形式例如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水溶液劑或油溶液劑或混懸劑、(脂質)乳劑、可分散的散劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑和無菌的可注射水溶液或油溶液或混懸劑。
本發明合適的藥物組合物是適于以單位劑量形式，例如片劑或膠囊經口給藥，其含有0.1mg和1g的活性成分。
在另一方面中，本發明的藥物組合物適于靜脈、皮下或肌內注射。
每個患者可以接受例如0.01mgkg-1～100mgkg-1，優選0.1mgkg-1-20mgkg-1的本發明化合物的靜脈、皮下或肌內注射劑量，該組合物可以每天1-4次給藥。靜脈、皮下或肌內注射的劑量可以通過快速濃注的方法進行給藥。可選擇地，靜脈注射的劑量可以通過連續輸注一段時間獲得。可選擇地，每個患者將得到與每日腸胃外劑量近似相等的每日口服劑量，該組合物每天1-4次給藥。
下面舉例說明用于人類的治療或預防用途的代表性的藥物劑型，其含有本發明化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物(在此處為化合物X)(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
緩沖液、可藥用的共溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇或乙醇或復合劑如羥基-丙基β-環糊精可被用于輔助制劑。
上述制劑可以通過本制藥領域眾所周知的常規的方法獲得。片劑(a)-(c)可通過常規的方法涂覆腸溶的涂層，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
本發明將通過下面的非限制性實施例進行解釋說明，其中，除非另外指出(i)溫度以攝氏溫標(℃)的度數被提供；操作是在室溫或環境溫度下進行的，即在18-25℃溫度范圍內；(ii)有機溶液經無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發是在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)使用旋轉蒸發器，在高達60℃的浴溫下進行的；(iii)色譜法除非另外規定是指快速硅膠色譜法；薄層色譜法(TLC)是在硅膠板上進行的；其中“Bond Elut”柱是指，含有10g或20g的40微米粒度的二氧化硅柱，所述二氧化硅包含在60ml的一次性注射器中，并被多孔盤所支撐，該柱從Varian，Harbor City，California，USA名稱為“Mega Bond ElutSI”處獲得的。其中″IsoluteTMSCX柱″是指含有苯磺酸(沒有進行末端封閉)的柱，該柱從International Sorbent Technology Ltd.，1st House，DuffrynIndustial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK獲得。其中″ArgonautTMPS-三胺清除劑樹脂″是指三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯樹脂，其是從Argonaut Technologies Inc.，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA獲得。
(iv)通常反應過程由TLC監控，并且給出的反應時間僅用于例證說明；(v)給出的產率僅僅用于解釋說明，并不是通過不斷地改進方法所獲得的必然的產率；若需要更多的物質可以重復該制備方法；(vi)給出的引用1H NMR數據是主要的特征性質子的δ值的形式，相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)以百萬分之一(ppm)被給出，在300MHz下使用全氘代DMSO(CD3SOCD3)作為溶劑進行測定，除非另外指出；偶合常數(J)以Hz形式給出；(vii)化學符號具有通常的含義；使用SI單位和符號；(viii)溶劑比例為體積百分率；(ix)質譜(MS)是使用直接暴露的探頭，在70電子伏特的電子能下，在化學電離(APCI)模式下測定；其中所指的離子化是通過電噴霧(ES)實現的；其中提供了m/z值，通常只報告了代表母體質量的離子，并且除非另外指出所述的質量離子為正的質量離子-(M+H)+；(x)LCMS特征是使用一對Gilson 306泵和Gilson 233 XL取樣器以及Waters ZMD4000質譜儀進行的。LC包括5微米的water對稱4.6×50 C18柱。洗脫液為A，含0.05％甲酸的水溶液；以及B，含0.05％甲酸的乙腈。梯度洗脫液是6分鐘內由95％A～95％B。其中所指的離子化是通過電噴霧(ES)實現的；其中提供m/z值，通常只報告母體質量的離子，并且除非另外指出所述的質量離子為正質量離子-(M+H)+；以及(xi)使用下列縮寫DMSO 二甲亞砜；DMFN-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；THF四氫呋喃；DIPEA N，N-二異丙基乙胺；NMPN-甲基吡咯烷酮；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；Boc叔-丁氧基羰基
MeOH 甲醇；EtOH 乙醇；以及EtOAc 乙酸乙酯。
實施例1此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的25號化合物)的制備。
向N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(方法A；500mg，1.54mmol)和3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B；449mg，1.54mmol)的DCM(10mL)和乙醇(2mL)溶液的混合物中加入一滴乙酸，并將得到的混合物于室溫下攪拌10分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(327mg，1.54mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時。將反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液(2×10mL)洗，并通過10g的SCX筒，用DCM(2×10mL)、甲醇(2×10mL)并且最后用0.5M氨的甲醇(3×10mL)溶液洗脫，得到粗產物，其經硅膠色譜法(洗脫液DCM，然后乙酸乙酯，然后10％甲醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到標題化合物(406mg)；NMR0.95-1.3(m，3H)1.3-1.95(m，8H)2.2(m，3H)2.8(m，2H)3.15(s，3H)3.8(m，2H)4.05(m，3H)7.05-7.6(m，16H)7.8(d，2H)；MS595.
使用不同的醛(如3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙醛(方法G)、3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丙醛(方法I)、(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法N)、(R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法O)、(S)-3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法P)、(R)-3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法Q)、(R)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法R)、(S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法S)、或(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛(方法T))來代替3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛，可以重復實施例1中所描述的過程。
實施例2此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲氧基羰基-苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的4號化合物)的制備。
此化合物是由3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛(方法F)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用與用于制備N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例1)相似的方法制備得到的。NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.5(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(br t，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，3.9(s，3H)，4.1(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.5(m，2H)和7.9(m，4H)；MS577.
實施例3此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-{嗎啉-4-基羰基}苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的5號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(方法H；100mg，0.16mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入草酰氯(0.05mL)，并將得到的混合物于室溫下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃，并滴加嗎啉的DCM溶液直到pH達到9。將反應混合物用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液2％氨水/10％甲醇的DCM溶液)純化，得到標題化合物(34mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.4(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.6(br m，7H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.2(m，9H)，7.5(m，2H)和7.9(d，2H)；MS632.
實施例4此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-羧胺基苯基]-丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I中6號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(150mg，0.25mmol)的DCM(4mL)溶液中，加入草酰氯(0.022mL，0.25mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。加入氨的甲醇(10mL)溶液，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水洗并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液1％氨水/10％甲醇的DCM溶液)純化，得到標題化合物(23mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.5(m，2H)，1.6(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.4(m，2H)，7.7(m，2H)和7.9(d，2H)；MS562.
實施例5此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-異丙氧基羰基-苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的7號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(40mg，0.07mmol)的2-丙醇(4mL)懸浮液中，加入亞硫酰氯(3滴)。將得到的混合物加熱回流18小時，使其冷卻并蒸發。將殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物(31mg)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，1.7(m，2H)，2.2(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，4H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0和4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.5(br d，4H)和7.8(br t，4H)；MS605.
實施例6此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-氰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的3號化合物)的制備。
于0℃下，向N-[1-(3-苯基-3-[4-羧胺基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例4；0.33mmol)的二氧雜環己烷(5mL)和吡啶(0.05mL，0.6mmol)的混合物中，加入三氟乙酸酐(0.1mL，0.66mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物通過SCX筒，經甲醇、然后2M氨的甲醇溶液洗脫來純化，得到標題化合物(27mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.2(m，7H)，7.4(m，2H)，7.6(m，2H)和7.9(d，2H)；MS544.
實施例7此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的9號化合物)的制備。
將N-[1-(3-苯基-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例8；6g，9.5mmol)溶于三氟乙酸(25mL)中，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發，并將殘余物溶于2M氫氧化鈉水溶液(50mL)和DCM(50mL)中。將水相用DCM(3×25mL)萃取，并將合并的有機相干燥(MgSO4)，然后通過50g的SCX筒，用DCM(3×25mL)、甲醇(3×25mL)和1M氨的甲醇(5×25mL)溶液洗脫，得到標題化合物(4.5g)；MS534.
實施例8此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的10號化合物)的制備。
此化合物是由3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法C)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用與用于制備N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例1)相似的方法制備得到的。
實施例9此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-吡啶-2-基乙酰氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的11號化合物)的制備。
向2-吡啶基乙酸氫氯化物(81mg，4.7mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入三乙胺(47mg，4.7mmol)和羰基二咪唑(75mg，4.7mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌4小時。加入N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(250mg，4.7mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。加入異氰酸酯清除劑樹脂(Isocyanate scavenger resin)(0.3g)，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時，隨后過濾，并用2M氫氧化鈉水溶液(10mL)洗。將濾液用DCM萃取，并將萃取液干燥并蒸發，得到標題化合物(184mg)；MS653.
使用不同的羧酸(如3-吡啶基乙酸氫氯化物或4-吡啶基乙酸氫氯化物)代替2-吡啶基乙酸氫氯化物，可將實施例9中所描述的過程重復。
實施例10此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基乙酰氨基本基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的14號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(250mg，4.7mmol)和三乙胺(47mg，4.7mmol)的DCM(10mL)混合物中，加入苯基乙酰氯(72mg，4.7mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。加入三胺清除劑樹脂(100mg)，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時，隨后過濾。將濾液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗，干燥，通過10g SCX筒，用DCM(4×10mL)、甲醇(4×10mL)和1M氨的甲醇(4×10mL)溶液洗脫，得到標題化合物(202mg)；MS652.
可將實施例10中所描述的過程重復，使用不同的酰氯(如苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯或三甲基乙酰氯)或磺酰氯(如苯磺酰氯或甲磺酰氯)或異氰酸酯(如異氰酸苯酯或異氰酸環己酯)來代替苯基乙酸，并使用不同的苯胺(如N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺)(實施例12)來代替N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺。當使用異氰酸酯時，從反應中省去三乙胺。
實施例11此實施例說明(2R)-N-[1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的27號化合物)的制備。
向(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-乙基氨基哌啶(方法K；0.22g，0.56mmol)和4-甲基磺酰基苯基乙酸(0.33g，0.62mmol)的DCM(10mL)混合物中，加入二異丙基碳二亞胺(0.1mL，0.62mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時，隨后蒸發。將粗產物通過Bond Elut純化，經DCM、然后經1％氨水/10％甲醇的DCM溶液洗脫，得到固體標題化合物(0.36g)；NMR(CDCl3)0.9(d，3H)，1.2(t，3H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，2H)，2.4(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，3.9和4.3(m，1H)，4.2(m，1H)，4.4(m，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)和7.9(d，2H)；MS585.
實施例12
此實施例說明N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的44號化合物)的制備。
此化合物是由N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例13)，使用與用于制備N-[1-(3-苯基-3-[4-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例7)相似的方法制備得到的；NMR1.0和1.15(t，3H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2.8(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(s，3H)，3.2和3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7和4.1(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.35(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)，7.35(m，3H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)；MS552(MH+).
實施例13此實施例說明N-[1-(3-[3-氟苯基]-3-[4-Boc-氨基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的43號化合物)的制備。
此化合物是由3-(3-氟苯基)-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法L)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用與用于制備N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例1)相似的方法制備得到的；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5(s，9H)，1.5和1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.0-2.3(m，6H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.9(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.4(m，1H)，6.55(br s，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.5(m，2H)，7.9(d，2H)；MS652(MH+).
實施例14此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲硫基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的41號化合物)的制備。
此化合物是由3-苯基-3-(4-甲硫基苯基)丙醛(方法M)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺，使用與用于制備N-[1-(3-苯基-3-[4-苯基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例1)相似的方法制備得到的；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.95(m，2H)，2.1-2.4(m，6H)，2.4(s，3H)，2.95和3.1(m，2H)，3.0(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.9(m，1H)，3.8和3.9(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，9H)，7.4(m，2H)，7.85(d，2H)；MS565(MH+).
實施例15此實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲基磺酰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的40號化合物)的制備。
向攪拌的N-[1-(3-苯基-3-[4-甲硫基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例14，0.33g，0.58mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入3-氯過苯甲酸(0.5g，2.92mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌2小時。將混合物用水洗，干燥(MgSO4)，在Bond Elut上預吸收，并用DCM-1％氨水/10％甲醇的DCM溶液梯度洗脫，得到白色泡沫狀物(0.205g)；MS613.將此化合物溶于DCM(5mL)中，并將溶液冷卻至0℃。向此溶液中加入如下所制得的混合物將甲酸(0.03mL，0.75mmol)滴加到乙酸酐(0.06mL，0.625mmol)中，并將得到的混合物于55℃加熱2小時，然后冷卻。將得到的混合物于室溫下攪拌48小時。加入水，并將混合物用碳酸鉀堿化至pH約為10。將有機相干燥(MgSO4)，在Bond Elut上預吸收，并用DCM-1％氨水/10％甲醇的DCM溶液梯度洗脫，得到標題化合物(0.12g)；NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.6-2.0(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.8(m，1H)，3.8和4.1(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)；MS597(MH+).
下面給出本發明的一些化合物的NMR數據。
(S)-N-[1-{3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(表I的50號化合物)。
NMR(CDCl3)1.15和1.25(t，3H)，1.5和1.65(m，2H)，1.6-2.0(m，4H)，2.25(m，4H)，2.9和3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.35(ABq，2H)，3.5和3.8(m，1H)，3.8和4.1(s，2H)，4.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.45(m，4H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)(S)-N-[1-{3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的52號化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.3-3.4(m，4H)，3.83(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(dd，1H)，7.10(dd，2H)，7.32(dd，2H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.85(m，4H)，11.1(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的53號化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，3H)，3.3-3.4(m，7H)，3.83(s，2H)，4.20(m，1H)，4.30(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(s，1H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，7.85(m，4H)，11.3(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的54號化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.65(m，1H)，1.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.3-3.4(m，4H)，3.90(s，2H)，4.25(m，1H)，4.35(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.63(d，2H)，7.85(m，4H)，11.3(br s，1H).
(R)-N-[1-{3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙基}-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物(表I的56號化合物)。
NMR(d6-DMSO，120℃)1.13(t，3H)，1.35(m，2H)，1.75(m，2H)，2.40(m，2H)，2.61(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，3.14(s，6H)，3.35(q，2H)，3.45(m，2H)，3.87(s，2H)，4.15(m，1H)，4.35(dd，1H)，6.95(t，1H)，7.10(d，2H)，7.50(d，2H)，7.63(d，2H)，7.85(m，4H)，11.2(br s，1H).
方法AN-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺步驟11-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二氫氯化物的制備向1-苯基甲基-4-哌啶酮(25.0g，132mmol)的THF(250mL)溶液中加入乙胺鹽酸鹽(12.0g，147mol)和甲醇(50mL)，并將得到的混合物于室溫下攪拌10分鐘。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(40g，189mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1小時。加入2M氫氧化鈉溶液(250mL)，并將得到的混合物用乙醚萃取。將有機萃取液干燥(K2CO3)并蒸發，得到油狀的1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶。將此化合物溶于乙醇(500mL)中，并加入濃鹽酸(20mL)。將生成的結晶收集，用乙醚洗，并干燥，得到固體的副標題化合物(38g)；NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，1.40(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.65(q，2H)，2.85(m，2H)，3.50(s，2H)，3.75(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)；MS219(MH+).
步驟2N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺的制備向1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二氫氯化物(32.0g，110mmol)的DCM(500mL)溶液中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(60mL)以確保完全溶解。加入4-甲基磺酰基苯基乙酸(25.0g，117mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.0g)和二環己基碳二亞胺(25.0g，121mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌20小時。將沉淀物經過濾除去，并將得到的溶液依次用2NHCl水溶液、水和1N NaOH水溶液洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液10％MeOH/乙酸乙酯)純化，得到副標題的化合物(35g，76％)；NMR1.00和1.14(t，3H)，1.45和1.70(m，2H)，1.95(br m，2H)，2.80(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.33(q，2H)，3.45(s，2H)，3.80和3.87(s，2H)，3.70和4.10(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.48(m，2H)，7.82(m，2H)；MS415(MH+).
步驟3標題化合物的制備向N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基-乙酰胺(34g，82mmol)的乙醇(600mL)溶液中，加入甲酸銨(40g)。向混合物中通入氬氣，并加入30％Pd-C(4.2g)。將得到的混合物攪拌回流4小時，然后冷卻，并通過硅藻土過濾。將濾液蒸發，得到濃的油狀物，其靜置固化，得到標題化合物(24.9g，94％)；NMR1.02和1.15(t，3H)，1.4-1.6(br m，4H)，2.45(m，2H)，2.93(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.32(q，2H)，3.72和4.18(m，1H)，3.80和3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m，2H)；MS325(MH+).
方法B3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛步驟13-苯基-3-(4-苯基苯基)丙烯酸乙酯的制備于0℃，向三乙基膦酰基乙酸酯(6.7g，26mmol)的THF(100mL)溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(26mL，1M，26mmol)。將得到的混合物于0℃攪拌20分鐘。加入4-苯甲酰基聯苯(6.5g，26mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌48小時。將混合物蒸發，并將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。將溶液用2M鹽酸(2×100mL)洗，干燥并蒸發得到副標題的化合物(11g)。
步驟23-苯基-3-(4-苯基苯基)丙酸乙酯的制備將3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙烯酸乙酯(11g)溶于乙醇(200mL)中，并向溶液中通入氬氣。在氫氣(氣球)下，加入20％氫氧化鈀(2g)，并將得到的混合物于室溫下攪拌72小時。向混合物中通入氬氣，過濾并將濾液蒸發。將粗產物經硅膠色譜法(洗脫液異己烷，然后25％乙酸乙酯的異己烷溶液)純化，得到副標題的化合物(2.8g)。
步驟33-苯基-3-(4-苯基苯基)丙-1-醇的制備用30分鐘的時間，向3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙酸乙酯(2.8g，8.48mmol)的THF(30mL)溶液中，滴加氫化鋁鋰(8.48mL，1M，8.48mmol)。將生成的混合物于0C攪拌1小時。滴加2M氫氧化鈉水溶液(8mL)。將混合物通過Celite過濾，用乙酸乙酯(3×25mL)洗，將濾液和洗液合并，并蒸發。將殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并將得到的溶液用水(50mL)和2M鹽酸(2×50mL)洗，干燥并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液異己烷，然后40％乙酸乙酯的異己烷溶液)純化，得到副標題的化合物(1.3g)；NMR2.2(q，2H)3.3(q，2H)4.1(t，1H)4.25(t，1H)7.1-7.6(m，14H).
步驟4標題化合物的制備向3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙-1-醇(1.3g，3.3mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(1.8g，4.4mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1.5小時。將混合物用2M氫氧化鈉水溶液(2×20mL)洗，干燥并蒸發，得到標題化合物(1.3g)；NMR3.2(d，2H)4.6(t，1H)7.1-7.7(m，14H)9.7(s，1H).
方法C3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛此化合物是由4-硝基二苯酮，使用與由4-苯甲酰基聯苯制備3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反應順序制備得到的，除了在步驟2和3之間包含有另外一步，即用焦碳酸二叔丁酯來處理3-苯基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯，來形成3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙酸乙酯。
方法DE-(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮 向攪拌的3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g，31.5mmol)的DCM(10mL)溶液中，滴加亞硫酰氯(3mL，34.7mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。于室溫下，向此溶液中滴加DIPEA(5.04mL，28.9mmol)。將得到的溶液加入到攪拌的(4R，5S)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g，26.3mmol)的DCM(20mL)和DIPEA(4.58mL，26.9mmol)溶液中，并將得到的混合物于室溫下攪拌4小時。將混合物用水和鹽水洗，在Bond Elut上預吸收，并用異己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到為固體的標題化合物(7.61g，73％)；NMR(CDCl3)0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，1H)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.3 1(d，1H)；MS399(MH+).
方法E4-甲硫基二苯酮步驟11-(4-甲硫基苯基)苯基甲醇的制備于0℃，向4-甲硫基苯甲醛(21g，138mmol)的THF(200mL)溶液中滴加苯基鋰(84mL，152mmol)。將得到的混合物溫熱至室溫攪拌18小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發，得到固體副標題的化合物(30.16g，95％)；NMR(CDCl3)2.28(dt，2H)，2.43(s，3H)，3.58(t，2H)，4.10(t，1H)，7.23(m，5H).
步驟2標題化合物的制備于室溫下，向1-(4-甲硫基苯基)苯基甲醇(30g，130mmol)的DCM(400mL)溶液中，分批加入Dess-Martin periodinane(55g，143mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌1小時，用2M氫氧化鈉水溶液洗，干燥(MgSO4)，在硅膠柱上預吸收，并用梯度洗脫(異己烷-DCM)來洗脫，得到固體標題化合物(18.57g，63％)；NMR(CDCl3)2.53(s，3H)，7.29(m，2H)，7.48(m，2H)，7.58(m，1H)，7.76(m，4H)；MS229(MH+).
方法F3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛步驟1二苯甲烷-4-羧酸甲酯的制備向二苯甲烷-4-羧酸(10g，47mmol)的甲醇(50mL)懸浮液中，滴加亞硫酰氯(0.34mL，4.7mmol)。將得到的混合物加熱回流3小時，然后冷卻。將混合物蒸發，并通過硅膠塞洗脫，得到副標題的化合物(9.7g，91％)；NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，4.0(s，2H)，7.2(m，7H)和8.0(d，2H).
步驟23-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丁-1-烯的制備在氬氣下，于-78℃向二苯甲烷-4-羧酸甲酯(9.7g，43mmol)的THF(100mL)溶液中，滴加二異丙基酰胺鋰(23.5mL，2M，47mmol)，并將得到的混合物于-78℃攪拌1小時。加入烯丙基溴(1.85mL，21mmol)，并經18小時，將得到的混合物溫熱至室溫。將反應混合物用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液DCM)純化，得到油狀的副標題化合物(4.3g)；NMR(CDCl3)2.87(dd，2H)，3.91(s，3H)，4.12(t，1H)，5.03(m，2H)，5.76(m，1H)，7.24(m，7H)，8.01(d，2H).
步驟3標題化合物的制備于-78℃，向3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丁-1-烯(3.26g，12.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中，通入氧氣10分鐘。通入臭氧1小時，直到有持續的藍色。加入二甲硫化物(1.8mL，25mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1小時，然后蒸發，得到標題化合物，其可不經進一步的純化，用于下步的反應。
方法G3-苯基-3-(吡啶-2-基)丙醛此化合物是由2-芐基吡啶，使用與由二苯甲烷-4-羧酸甲酯制備3-苯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)丙醛(方法F)相似的方法制備得到的。
方法HN-[1-(3-苯基-3-[4-羧基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺氫氯化物向N-[1-(3-苯基-3-[4-甲氧基羰基苯基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲基磺酰基苯基乙酰胺(實施例2；2.36g，4.1mmol)的甲醇(40mL)溶液中，加入氫氧化鈉(1.64g，41mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌3天。將混合物蒸發，并將殘余物吸收于水中，并酸化至pH為1。將固體收集，并用甲醇研磨，得到標題化合物(0.73g)；NMR1.0和1.1(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(br t，2H)，2.2(m，4H)，2.8(br t，2H)，3.2(s，3H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，4H)，7.5(m，4H)和7.8(d，4H)；MS563方法I3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丙醛此化合物是由4-氯-3‘-氟二苯酮(方法N)，使用由4-芐基聯苯基制備3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反應順序制備得到的，除了省略步驟2。
方法J4-氯-3’-氟二苯酮步驟14-氯苯基-3-氟苯基甲醇的制備向3-氟苯甲醛(5g，40mmol)的THF(20mL)溶液中，滴加溴化4-氯苯基鎂(44mL，1M的乙醚溶液，44mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1小時。分批加入2M鹽酸(10mL)，將兩層分離，并將有機相蒸發。將殘余物經Bond Elut色譜法(洗脫液異己烷、然后DCM)純化，得到副標題的化合物(5.1g，48％)；NMR(CDCl3)2.2(d，1H)，5.8(d，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，2H)和7.3(m，5H).
步驟2標題化合物的制備向4-氯苯基-3-氟苯基甲醇(1.55g，6.55mmol)的DCM(40mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(3.06g，7.20mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液洗，干燥并蒸發。將殘余物經Bond Elut色譜法(洗脫液異己烷、然后DCM)純化，得到白色固體的標題化合物(1.00g，64％)；NMR(CDCl3)7.3(m，1H)，7.5(m，5H)和7.8(d，2H).
方法K(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-乙基氨基哌啶 步驟14-氯-3’-氟二苯甲烷的制備向4-氯苯基-3-氟苯基甲醇(方法J的步驟1；10g，38mmol)和冰醋酸(150mL)的混合物中，加入碘(10g，40mmol)和連二磷酸(30mL，50％水溶液，285mmol)。將混合物于60℃攪拌16小時，使其冷卻，并用水(300mL)稀釋。將混合物用異己烷萃取兩次，并將合并的萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液異己烷)純化，得到副標題的化合物(7.5g)；NMR(CDCl3)3.9(s，2H)，6.9(m，3H)，7.1(d，2H)和7.2(m，3H)；MS220(MH+).
步驟2(1R)-N-甲苯磺酰基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺的制備 于-10℃，向4-氯-3’-氟二苯甲烷(7.0g，32mmol)的THF(100mL)溶液中，加入二異丙基酰胺鋰(20mL，2M的己烷/THF，40mmol)，并將得到的混合物于-10℃攪拌10分鐘，其間可觀察到深紅色。加入(R)-2-甲基-1-甲苯磺酰基氮丙啶(由D-alaninol使用文獻方法*按照兩步制備得到的；6.7g，32mmol)，并將得到的混合物溫熱至室溫攪拌1小時。將反應混合物在飽和氯化銨水溶液和乙醚之間分配，將合并的有機相干燥(MgSO4)并蒸發，得到固體副標題的化合物(12g)；NMR(CDCl3)1.0(dd，3H)，2.0(m，1H)，2.1(m，1H)，2.4(s，3H)，3.1(m，1H)，4.0(m，1H)，4.6(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，8H)和7.6(m，2H).
*Tetrahedron44，3919(1988)，Chem.Pharm.Bull.25，29(1977).
步驟3(1R)-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺的制備將(1R)-N-甲苯磺酰基-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺(10g，23mmol)和30％氫溴酸的冰醋酸(10mL)混合物于80℃加熱18小時，使其冷卻并蒸發。將殘余物在乙醚和2M氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機相蒸發，并將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液2∶1乙酸乙酯/甲醇)純化，得到副標題的化合物(2.2g)；NMR(CDCl3)1.4(d，3H)，2.2(m，2H)，3.2(br s，2H)，4.3(m，1H)和7.0(br m，8H)MS278(MH+).
步驟4(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-哌啶酮的制備 向(1R)-3-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-甲基丙胺(2.0g，7.2mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.5g)的水(5mL)溶液，并將得到的混合物在攪拌下加熱回流。滴加1-甲基-1-乙基-4-氧代哌啶鎓碘化物(2.5g，9.3mmol)的水(15mL)溶液。將得到的混合物攪拌回流10分鐘。然后使其冷卻。將混合物濃縮至約一半的體積，然后用DCM萃取。將合并的萃取液蒸發，并將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化，得到副標題的化合物(700mg)；NMR0.9(m，3H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(m，4H)，2.4(m，5H)，2.7(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)和7.3(m，5H).
步驟5標題化合物的制備向(2R)-1-(4-[4-氯苯基]-4-[3-氟苯基]丁-2-基)-4-哌啶酮(400mg，1.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入乙胺鹽酸鹽(200mg，2.5mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌10分鐘直到溶解。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(400mg，1.88mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌18小時。將反應混合物在2M氫氧化鈉水溶液和乙醚之間分配。將有機相干燥并蒸發，并將殘余物經硅膠色譜法(洗脫液1％氨水/10％甲醇的DCM溶液)純化，得到標題化合物(220mg)；MS389(MH+).
方法L3-(3-氟苯基)-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛此化合物是由4-硝基-3’-氟二苯酮，使用與由4-硝基二苯酮制備3-苯基-3-(4-Boc-氨基苯基)丙醛(方法C)相似的反應順序制備得到的。
方法M3-苯基-3-(4-甲硫基苯基)丙醛此化合物是由4-甲基二苯甲硫酮(方法E)，使用與由4-苯甲酰基聯苯制備3-苯基-3-(4-苯基苯基)丙醛(方法B)相似的反應順序制備得到的。
方法N(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛 步驟1(4R，5S)-1-[(S)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備
向碘化亞銅(I)(960mg，5.0mmol)和THF(20mL)的混合物中，加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.83mL，5.5mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌10分鐘。然后冷卻至-78℃。加入溴化苯基鎂(5.0mL，1M的THF溶液，5.0mmol)，并將得到的混合物于-78C攪拌15分鐘。加入二正丁基硼三氟甲磺酸酯(3.0mL，1M的乙醚溶液，3.0mmol)和(E)-(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(方法D，1.0g，2.51mmol)的THF(15mL)溶液，并將得到的混合物攪拌，同時溫熱至室溫18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物通過20g Bond Elut純化，經異己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到副標題的化合物(1.49g，100％)；NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，2.82(s，3H)，3.00(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(m，2H)，7.22(m，8H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)；MS477(MH+).
步驟2(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙-1-醇的制備于0℃，向(4R，5S)-1-[(S)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(846mg，1.78mmol)的THF(20mL)溶液中，加入氫化鋁鋰(3.6mL，1mLTHF，3.6mmol)，并將得到的混合物攪拌15分鐘。將此反應通過加入2M氫氧化鈉水溶液來終止。將兩相分離，并將有機相在Bond Elut上預吸收，并用異己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得到白色固體的副標題化合物(285mg，55％)；NMR(CDCl3)1.63(br s，1H)，2.33(m，2H)，3.00(s，3H)，3.59(t，2H)，4.28(t，1H)，7.23(m，5H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H).
步驟3標題化合物的制備向(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙-1-醇(244mg，0.84mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(392mg，0.92mmol)，并將得到的混合物于室溫下攪拌1.5小時。將混合物用2M氫氧化鈉水溶液(2×10mL)洗，干燥并蒸發，得到標題化合物。
方法O(R)-3-(3-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3-氟苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。NMR(CDCl3)3.01(s，3H)，3.24(d，2H)，4.73(t，1H)，6.91(m，2H)，6.99(m，1H)，7.28(m，2H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)，9.76(s，1H).
方法P(S)-3-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化4-氟苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。
方法Q(R)-3-(3-氯苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3-氯苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。
方法R(R)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3，4-二氟苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。
方法S(S)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化4-甲氧基苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。
方法T(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙醛此化合物是由(4R，5S)-1-(3-[4-甲基磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3，5-二氟苯基鎂，使用與由溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)丙醛(方法N)相似的方法制備得到的。
實施例16通過體外放射性配體結合測試法評估化合物抑制RANTES結合的能力。由表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞制備膜。在96孔板中，將這些膜與0.1nM碘化RANTES、閃爍親近珠和各種濃度的本發明的化合物一起培養。通過閃爍計數測定結合到所述受體上的碘化RANTES量。得到各種化合物的競爭曲線，并計算出置換50％結合的碘化RANTES的化合物濃度(IC50)。優選的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
實施例17通過體外放射性配體結合測試法評估化合物抑制MIP-1α結合的能力。由表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞制備膜。在96孔板中，將這些膜與0.1nM碘化MIP-1α、閃爍親近珠和各種濃度的本發明的化合物一起培養。通過閃爍計數測定結合到所述受體上的碘化MIP-1α量。得到各種化合物的競爭曲線，并計算出置換了50％結合的碘化MIP-1α的化合物濃度(IC50)。優選的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
本發明的某些化合物的測試結果列于表II中。在表II中，結果以Pic50值表示。Pic50值是IC50的負對數(以10為底)，因此1μm(即1×10-6M)的IC50的Pic50值是6。如果化合物測試的次數超過1，則下述結果為測定結果的平均值。
表II
圖解1
條件a)還原性氨基化反應(R4NH2，NaBH(OAc)3)b)酰胺形成(酸，偶聯劑或酰鹵，堿)c)H2，Pd(當PG為Bn或Bz)d)HCl或TFA(當PG為Boc)
圖解2 條件a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，堿；(ii)氫化反應(如Pd(OH)2，H2)b)(i)還原(如LiAlH4)；(ii)氧化反應(如Dess-Martin periodinane)c)烯丙基溴化物，堿(如LDA)d)O3然后Me2Se)(i)R3MgBr(ii)氧化f)還原性氨基化反應(NaBH(OAc)3，AcOH)
圖解3 條件a)R2MgBr，CuI，TMEDA，n-Bu2BOTfb)還原-氧化反應(當R3為H)，或還原-氧化然后R3MgBr(當R3為烷基)然后氧化c)還原性氨基化反應(NaBH(OAc)3，AcOH)
圖解4 條件a)堿(如LDA)b)脫保護(如HBr/AcOH)c)碘化1-甲基-1-乙基-4-氧代哌啶鹽，K2CO3d)還原性氨基化反應e)形成酰胺(酸&偶聯劑)
權利要求
1.式(I)化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物 其中R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-連的雜環基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、CF3、OCF3、苯基、雜芳基、(C1-4烷基)苯基、(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；R2為苯基或雜芳基，其中任一個任選地被下列基團所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3；R3為氫或C1-4烷基；R4為乙基、烯丙基或環丙基；R5為氫、鹵素、羥基、硝基、S(O)m(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R6為C1-4烷基；K、m和n獨立地為0、1或2；條件是●當R3和R5都為氫，R4為乙基，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為未取代的苯基時，則R1不是對-甲氧基-苯基、對-甲基-苯基、對-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基；●當R3和R5都為氫，R4為乙基，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為未取代的苯基、吡啶-2-基或吡啶-4-基時，則R1不是對-氯-苯基；以及，●當R3和R5都為氫，R6為對-(S(O)2CH3)并且R2為間-氯-苯基、未取代的苯基或噻吩-3-基時，則R1不是對-氟-苯基。
2.權利要求1的化合物，其中R1為苯基{對位被下列基團所取代鹵素、S(O)k(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)苯基，NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述的苯基和雜芳基基團任選地被下列基團所取代鹵素、羥基、硝基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3}；并且k為2。
3.權利要求1的化合物，其中R2為苯基、單-氟苯基、二氟苯基、單-氯苯基或單-(C1-4烷氧基)苯基。
4.權利要求1的化合物，其中R3為氫。
5.權利要求1的化合物，其中R4為乙基。
6.權利要求1的化合物，其中R5為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3。
7.權利要求1的化合物，其中R6為C1-4烷基，并且其中式(I)的S(O)2R6基團置于式(I)的其余結構的對位。
8.一種用于制備權利要求1的化合物的方法，所述方法包括a)將式(II)或(IIa)化合物 與式(III)化合物 在NaBH(OAc)3(其中Ac為C(O)CH3)和乙酸存在下，在合適的溶劑中，于室溫下進行還原性胺化作用；或者b)使式(IV)或(IVa)化合物 與式(V)化合物 在合適的偶合劑存在下，在合適的堿存在下，在合適的溶劑中，于室溫下(例如10-30℃)進行偶合。
9.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
10.權利要求1的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物用作藥劑。
11.權利要求1的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑合物在用于治療用途的藥劑的制備中的用途。
12.一種治療CCR5介導的疾病狀態的方法，所述方法包括給需要此種治療的患者服用有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)化合物含有它們的組合物、制備它們的方法以及它們在藥物治療方面的用途(例如調節溫血動物中CCR5受體活性)。
文檔編號A61P37/06GK1589261SQ02822740
公開日2005年3月2日 申請日期2002年11月12日 優先權日2001年11月15日
發明者約翰·卡明, 霍華德·塔克 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司