專利名稱：硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法，屬于藥物的技術領域。
背景技術：
慶大霉素是氨基糖甙類抗生素，主要用于大腸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陰性細菌引起的系統或局部感染，硫酸慶大霉素臨床用于治療食管炎、胃炎及急慢性腸炎，治療效果顯著，許多藥學工作者對其做了大量研究；如中國專利公報中公開的專利申請號為“95100754”，名稱為“硫酸慶大霉素口服液”的專利申請，以及上市產品硫酸慶大霉素顆粒、硫酸慶大霉素片等等，它們都是用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎的有效藥物；但是，這些制劑不是針對兒童、老年人等吞咽功能不好的患者用藥特點的劑型品種，患兒使用現有產品有一定困難、不樂意接受，例如口服溶液為液體制劑，雖然服用方便，但存在包裝、運輸、儲存不便、服用劑量不易準確掌握等缺點；片劑存在不易吞服的缺點；而注射劑的毒副作用較為明顯；而且硫酸慶大霉素的生物活性受PH值、加熱時間的影響明顯，所以我們在進行試驗的時候發現劑型是其療效的關鍵因素。鑒于實際生活中兒童、老年人患者數量龐大，對普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應用和療效；而食管炎、胃炎及急慢性腸炎是一種常見病，選擇合適的處方控制疾病及適宜服用的劑型是研究開發的著手點，開發一種市場前景廣闊、老人兒童樂于接受的生物利用度高、藥效強、分劑量準確、便于服用的理想新劑型是十分必要的。

發明內容
本發明的目的在于提供一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法；本發明針對現有技術，將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊；并且針對硫酸慶大霉素的生物活性特點，研究合理可行的基質和工藝，使得到的產品外觀、口感良好。
本發明是這樣構成的按照重量計算，它由硫酸慶大霉素100～500mg及適量基質制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，其中基質可以是動物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學改性膠或復配膠。還可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑、口崩片。本發明所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑由硫酸慶大霉素400mg與槐豆膠、黃原膠復配基質制備成的凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。本發明所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法是將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質中混合均勻，消毒后即得。
本發明所述硫酸慶大霉素凝膠制劑這樣制備將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
與現有技術相比，本申請人將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎有比較確切的效果，產品豐富了劑型品種，提供的制備方法科學合理。
本申請人在研制過程中發現，硫酸慶大霉素在PH8、低溫的條件下生物活性最強，所以凝膠基質的酸堿性、穩定性、熔融溫度對產品的外觀、穩定性、療效起到了至關重要的作用；而且作為一種新劑型，藥物的釋放、吸收是否理想、凝膠彈性是本發明的技術關鍵問題。申請人進行了一系列實驗，發現采用0.3％槐豆膠、0.2％黃原膠的復配基質，控制PH值8，加熱溫度60℃，制得的產品穩定性、凝膠強度理想，外觀良好，選擇本發明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實驗例1成型工藝研究采用《中國藥典》2000年版附錄中的“抗生素微生物檢定法”規定的二劑量法進行測定，以效價百分數為指標，各次試驗結果均通過藥典中規定的可靠性檢驗。
(1)硫酸慶大霉素的穩定性試驗①pH值對硫酸慶大霉素穩定性的影響用不同pH值的磷酸鹽緩沖液將慶大沖劑制成1000U/mL的溶液置37℃放置1小時，放至室溫后，測定效價。
效價百分數(％)pH 1.00pH 1.06 pH 2.96 pH 5.22pH 6.80 pH 8.00 pH 11.0076.27 87.74 90.06 90.13 89.88 93.30 90.64②濕熱對硫酸慶大霉素穩定性的影響精密稱定硫酸慶大霉素6組，每組3份，在40℃(相對濕度不同的條件下)避光放置49天后測定效價。
濕度10％44％50％68％84％ 90％各組效價均值(％)90.79 91.06 91.02 91.55 91.0490.45③熱加速試驗精密稱取供試品若干組，每組3份，置加熱器內，系用臺階式升溫法連續加熱。每5℃為1個臺階，每個恒溫段為24小時，變溫段為3分鐘(忽略不計)。加熱起始溫度為50℃，終止溫度為100℃，每個恒溫段終止時，取出1組供試品測定效價。
溫度(℃)50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100效價百分數(％) 90.46 89.99 89.96 85.27 85.18 84.91 84.28 84.15 84.06 84.04 83.89結果表明硫酸慶大霉素對濕熱穩定，濕熱不會降低主藥的生物活性，但是受PH值、加熱時間的影響明顯，PH值8、溫度低于60℃時生物活性最強。
(2)基質種類的選擇在PH值8、溫度低于60℃的條件下，用不同的基質制備凝膠。
基質種類 用量％ 制備過程卡拉膠 0.6不溶膠魔芋膠 0.6不溶膠槐豆膠 0.6不凝膠黃原膠 0.6不凝膠槐豆膠+黃原膠0.6易溶膠，易凝膠結果表明卡拉膠完全溶解需要70℃以上的溫度；魔芋膠在PH大于9的條件下才能水解去掉乙酰基形成凝膠；黃原膠、槐豆膠盡管在溶液中顯示出較強的分子間相互作用，但是單獨的凝膠性低；黃原膠能溶于冷水，與槐豆膠配合使用時，槐豆膠上不帶支鏈的片段可與常溫下黃原膠的螺旋形成穩固的連接。
(3)基質配比及用量的篩選槐豆膠∶黃原膠 用量％ 口感1∶3 0.4硬度差，韌性差，無咬勁1∶3 0.5硬度差，韌性差，無咬勁1∶3 0.6硬度較大，韌性較差，無咬勁2∶3 0.4硬度差，韌彈性好，有咬勁2∶3 0.5硬度適中，韌彈性好，有咬勁2∶3 0.6硬度大，韌彈性強1∶1 0.4硬度大，韌彈性強1∶1 0.5硬度大，韌彈性強1∶1 0.6硬度大，韌彈性強結果表明達到協同互相作用的最佳基質復配條件是槐豆膠∶黃原膠＝2∶3的重量比例，用量為0.5％。
實驗例2藥效學實驗體外抗菌作用的研究①最小抑菌歡度(MIC)測定采用試管二倍稀釋法，麥氏比濁測定細菌濃度，各管最終接種菌量約105-106CFU/mL，GM為陽性對照，國際標準菌株和空白對照用作質量控制。檢測菌在MH肉場中增菌孵育，鏈球菌屬和流感嗜血桿菌在加5％羊血的MH肉湯中增菌孵育，37℃孵育24h孵化后閱讀結果抑制檢測菌(及標準菌)肉眼可見生長的最低藥物濃度為該藥對檢測菌(及標準菌)的MIC。
MIC(mg/ml)菌株硫酸慶大霉素注射液 本發明凝膠大腸桿菌0.6 0.5金葡球菌0.5 0.5甲型溶血性鏈球菌2 2乙型溶血性鏈球菌2 2肺炎鏈球菌 1 1流感嗜血桿菌3 4②時間-殺菌率不同稀釋度不同時間對乙型溶血性鏈球菌的殺菌率。
殺菌率％稀釋倍數 10min 30min 1h 2h5倍 硫酸慶大霉素顆粒 98.99 99.98 100 100本發明凝膠 100100 100 10010倍 硫酸慶大霉素顆粒 98.87 99.96 100 100本發明凝膠 99.89 99.99 100 100100倍硫酸慶大霉素顆粒 78.93 99.94 100 100本發明凝膠 79.99 99.98 100 100結果表明本發明凝膠的體外抗菌作用，不低于硫酸慶大霉素顆粒和硫酸慶大霉素注射液。
具體的實施方式本發明的實施例1將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水浴脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入100mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑，本產品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本發明的實施例2將0.8％的甲基纖維素，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入500mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例3取400mg硫酸慶大霉素，按藥物∶基質＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發明的實施例4取400mg硫酸慶大霉素，滴入采用PEG6000與PEG4000之比為3∶2的混合基質中，滴頭型號采用2號滴頭，冷卻劑溫度為18～22℃，即得滴丸。
本發明的實施例5將0.9％的卡拉膠，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例6將0.7％的明膠，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例7將1.4％的凝結多糖，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例8將1.0％的卡拉膠、0.3％魔芋膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入400mg硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
權利要求
1.一種硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于按照重量計算，它由硫酸慶大霉素100～500mg及適量基質制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，其中基質可以是動物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學改性膠或復配膠。
2.按照權利要求1所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于還可以將其制備成注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針或分散片、軟膠囊劑、滴丸劑及口崩片。
3.按照權利要求1或2所述的硫酸慶大霉素凝膠制劑，其特征在于它由硫酸慶大霉素400mg與槐豆膠、黃原膠復配基質制備成凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。
4.如權利要求1～3中任意一項所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法，其特征在于將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質中混合均勻，消毒后即得。
5.按照權利要求4所述硫酸慶大霉素凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備將0.2％的槐豆膠、0.3％黃原膠，混勻，在攪拌條件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然后攪拌、加熱至60℃，過濾，調PH值8.0，在攪拌的情況下加入硫酸慶大霉素，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本發明是一種硫酸慶大霉素凝膠制劑及其制備方法，它由硫酸慶大霉素及適量基質制作成果凍或軟糖型凝膠狀口服制劑，所述的制備方法是將硫酸慶大霉素添加到制備好的基質中混合均勻，消毒后即得。與現有技術相比，本申請人將本方制成深受老少皆宜的果凍或軟糖型凝膠，老人小兒十分愿意服用，減少了服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，用于治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性腸炎有比較確切的效果，產品豐富了劑型品種，提供的制備方法科學合理。
文檔編號A61K31/7036GK1634092SQ20041004086
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月15日 優先權日2004年10月15日
發明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司