專利名稱：拉帕替尼及其鹽的制備方法
技術領域：
本發明的目的是提供一種用于合成藥物有效成分拉帕替尼及其鹽的方法。
背景技術：
拉帕替尼是一種用于治療晚期轉移性肺癌的藥物有效成分，目前葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)以商品名泰克泊 (Tykerb )在市場上銷售。根據制造商的說明，Tykerb 含有式(1-2)的作為二對甲苯磺酸鹽一水合物的拉
帕替尼
權利要求
1.用于制備式(I)的拉帕替尼或其鹽的方法
2.用于制備式(V)的2-(甲磺?；?-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺或其鹽的方法
3.根據權利要求I至2中任一項所述的方法，其中，所述步驟(a)在甲苯中進行。
4.根據權利要求I至3中任一項所述的方法，其中，所述步驟(a)包括使式(III)的產物從こ酸こ酯中重結晶。
5.根據權利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(b)在無水和無氧條件下進行。
6.根據權利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(b)在三(ニ亞芐基丙酮)合鈀存在下進行。
7.根據權利要求I至2所述的方法，其中，所述步驟(c)在三こ酰氧基硼氫化鈉存在下進行。
8.根據權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(d)在醇類溶劑中進行。
9.根據權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(e)在磷酰氯存在下進行。
10.根據權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(e)的產物為式(VII，X= Cl)的N- {[5- (4-氯-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲磺酰基)こ胺
11.根據權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(f)在異丙醇中進行。
12.根據權利要求I所述的方法，其中，所述步驟(h)通過NaBr或NaI以及BF3-Et2O或三甲基氯硅烷的方式進行。
13.選自下組中的化合物，以及它們的鹽，所述化合物包括 (a)式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉， (b)式(IV)的5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛， (c)式(V)的2-(甲磺酰基)-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺， (d)式(VI)的6-[5-({[2-(甲磺?；?こ基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇， (e)式(VII)的N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃_2_基]甲基}-2_(甲磺酰基)こ胺
14.根據權利要求13所述的化合物用于制備式(I)的拉帕替尼及其鹽的應用。
全文摘要
本發明涉及藥物有效成分拉帕替尼及其鹽以及合成它們的新方法。尤其是，本發明的合成方法利用其中的羥基官能團被四氫吡喃基團保護的中間體進行，使得該中間體在常用有機溶劑中具有較大的溶解性。制備式(I)的拉帕替尼或其鹽的方法包括以下步驟a)使式(II)的6-碘喹唑啉-4-醇與3，4-二氫-2H-吡喃反應，生成式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉；(b)使式(III)的6-碘-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉與2-甲?；秽?5-硼酸反應，生成式(IV)的5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛；(c)使式(IV)的中間體與2-(甲磺?；?乙胺反應，生成式(V)的2-(甲磺?；?-N-({5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺等步驟。
文檔編號A61P35/04GK102702178SQ201210082780
公開日2012年10月3日 申請日期2012年3月26日 優先權日2011年3月25日
發明者弗朗切斯科·方塔納 申請人:意大利合成制造有限公司