專利名稱：一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥用組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及到一種由氨氯地平和 阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物及其制備方法。
背景技術：
氨氯地平，中文別名6_甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱=Amlodipine,分子式=C2tlH25ClN2O5。可用于高血壓， 可單獨使用或和其它抗高血壓藥物合用，也可用于穩定型心絞痛患者。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)作為抗高血壓一線藥物，能選擇性地阻斷電壓依賴性Ca2+通道，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，使血壓下降。該類藥物的特點是在降壓的同時不減少心腦腎等重要器官的血流量，擴張冠狀動脈，增加心臟血流量，降低腎血管阻力。阿托伐他汀鈣，分子式=C66H68CaF2N4Oltl,分子量1253. 53.。阿托伐他汀鈣是3_羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性而具有調酯作用，另外阿托伐他汀鈣能降低單核細胞趨化蛋白-1和致炎細胞因子的表達生成，顯著降低人類粥樣斑塊巨噬細胞和T細胞、降低氧化型LDL(Ox-LDL)-C和膠原水平而具有抗炎作用。他汀類藥物可通過多條途徑改善內皮功能，阿托伐他汀鈣抑制 OX-LDL降低內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白質表達，并可上調eNOS mRNA的表達，增強內皮eNOS的活性，迅速改善內皮依賴的血管舒張功能，而具有保護血管內皮功能的作用，因此阿托伐他汀鈣治療RA患者具有多重益處。血脂升高可導致全身小動脈發生硬化、管壁增厚，使周圍動脈阻力增高，引起血壓升高。血壓增高時血管活性胺、血管緊張素都可損傷內皮細胞并刺激其收縮，使間隙擴大， 脂蛋白易進入血管壁。研究顯示他汀類藥物具有獨立于降低膽固醇之外的協助降壓作用， 聯合降壓調脂治療可有效恢復高血壓患者動脈彈性。2007年歐洲高血壓指南、美國高血壓指南及中國高血壓防治指南均提出，2級以上的高血壓，需要聯合治療。近來研究認為，為了最大程度取得治療高血壓的療效，要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達到這個目的，而且劑量增大易出現不良反應。大規模臨床試驗表明降壓藥聯合應用，即聯合兩種或兩種以上的降壓藥可增強降壓效果，而且發揮藥物的協同作用和互補作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應。在這種情況下，許多學者又重新提出以聯合用藥方式治療高血壓，認為聯合用藥在治療高血壓時存在明顯優勢(1)作用機制不同的藥物降壓作用可能累加、協同或互補；(2)小劑量聯合可減少單一用藥時劑量較大導致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調節，互相限制另一藥物誘導的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病；(5)改善患者依從性與生活質量；同時發現聯合治療有很好的耐受性，因此，合理地聯合應用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。現有技術中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6 12h達到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而阿托伐他汀鈣在給藥后1-2小時即可達到血藥濃度峰值，藥效起效快，兩種藥物在同時給藥后各自達到血藥濃度峰值時的時間相差較遠，協同、累積、互補作用非常有限。如中國專利CN102000075A公開了一種氨氯地平和阿托伐他汀鈣無水物的藥用組合物，該藥用組合物具有較低的雜質和降解產物，但是氨氯地平和阿托伐他汀鈣無水物各自的血藥濃度_時間曲線沒有發生改變，氨氯地平依舊起效慢，二者的協同作用非常有限。另外，為了提高氨氯地平鹽的生物利用度，現有技術采用將消旋體的氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，左旋氨氯地平鹽給藥后，雖然生物利用度有所提高，但是其達到血藥濃度峰值的時間依舊是6 12h，起效慢，按正常人體所需劑量給藥后初期的血藥濃度非常低，其和阿托伐他汀鈣的協同、累加、互補作用非常有限。如中國專利CN101224205A公開了一種阿托伐他汀和馬來酸左旋氨氯地平的組合物，該組合物具有較好的穩定性和溶出度，但是，該組合物在給藥后，左旋氨氯地平鹽的血藥濃度_時間曲線沒有發生改變，氨氯地平起效緩慢，二者的協同作用非常有限。并且，將氨氯地平鹽拆分為左旋氨氯地平鹽，增加了生產工序，并且在拆分的過程中有右旋氨氯地平鹽的損失和雜質的引入，這極大地增加了藥物的成本。有鑒于此，特提出本發明。

發明內容
本發明的第一個目的在于提供一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，該藥用組合物中氨氯地平起效較快并且平穩，并能在24小時內平穩釋放藥效，該藥用組合物的協同、累加、互補作用強，其生物利用度高。本發明的第二目的在于提供一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物的制備方法，采用該制備方法制備的氨氯地平和阿托伐他汀鈣藥用組合物具有純度高、安全有效、外觀好、穩定性更佳的優點。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，按重量份計，所述藥用組合物包括活性成分和藥用輔料，所述活性組分由2 20份的氨氯地平和5 120份的阿托伐他汀鈣組成，所述藥用輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑；所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。所述馬來酸氨氯地平晶體的X-射線粉末衍射圖中在5.4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角處有特征峰。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應釜中加入馬來酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調節PH至6 6.5，攪拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70-75°C，打開反應釜，滴加70-75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥2-3h，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。 其中乙醇、二甲亞砜和去離子水的體積比為3 6 1。以重量份計，所述活性組分優選由2. 5 20份的馬來酸氨氯地平水合物晶體和 5 80份的阿托伐他汀鈣組成。以重量份計，所述活性組分更優選由以下組分組成2. 5份氨氯地平和5份阿托伐他汀鈣，
5份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和20份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和40份阿托伐他汀鈣，10份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀鈣。所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠；按重量份計，所述藥用組合物中，微晶纖維素為0. 1 0. 5 份、乳糖為0. 1 0. 5份、低取代羥丙基纖維素為0. 01 0. 1份、微粉硅膠為0. 02 0. 08 份、硬脂酸鎂為0.01 0. 06份。為實現本發明的第二目的，本發明提供了一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟(1)先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體可直接壓片的粉末。(2)先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解劑，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒干燥，整粒， 干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。(3)分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯。(4)薄膜包衣。所述步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。上述制備方法中，步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。上述制備方法中，步驟(4)中薄膜包衣具體為a、配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。b、取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45 °C。C、用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。以下對本發明做進一步的詳述降壓結合降脂治療能夠降低高血壓患者心血管事件的發生，高血壓病人合并使用降膽固醇藥阿托伐他汀鈣和降壓藥馬來酸氨氯地平，可使心肌梗死和中風發生的幾率分別降低50 %和25 %以上。阿托伐他汀鈣和馬來酸氨氯地平聯合使用，具有協同的降壓降脂作用。所以，制備一種安全有效、質量穩定可靠、協同作用強的氨氯地平-阿托伐他汀鈣藥用組合物有著重要的意義。同一種原料藥，不同的晶型造成內部固態結構不同，導致其品格能不同，從而導致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率，這直接影響到藥物吸收的速率和程度，進而影響其藥效和生物利用度。據于此，發明人試圖通過改變氨氯地平的晶體結構，從而改變氨氯地平在人體內的吸收的速率和程度，以期得到一種吸收快、 起效較快且平穩、并在24小時內平穩釋放藥效的新晶型。本發明的發明人經過反復的實驗，以馬來酸氨氯地平為原料，制備出了一種新型的馬來酸氨氯地平水合物晶體，與現有技術的馬來酸氨氯地平相比，馬來酸氨氯地平水合物分子中增加了親水基，在水中的溶解度有所增大，另外其晶體結構的改變也對其物理性質產生了影響，該晶型的馬來酸氨氯地平水合物更易于被人體所吸收，給藥后初期的血藥濃度高于現有技術的氨氯地平鹽，并在給藥后4-5個小時達到血藥高峰，藥效起效較快而且平穩，24小時內血藥濃度波動小，能平穩釋放藥效。阿托伐他汀鈣在給藥后1-2小時達到血藥濃度高峰，以馬來酸氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成分的藥用組合物在給藥后，二者的血藥濃度峰值間的時間比較接近，該藥用組合物起效較快而且平穩，并且由于給藥后初期馬來酸氨氯地平的血藥濃度明顯提 高，其二者之間的累加、協同、互補作用顯著增強，從而增強了該藥用組合物在人體內的生物利用度。為了得到粒徑較小的晶體顆粒，本發明在馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備過程中，引入超聲波，在40KHz超聲波的干擾下，形成了粒徑為75 150μπι的 C24H29ClN2O9 · 1. 5Η20微晶。該微晶的粒徑非常小，比表面積明顯增大，因此晶體的溶出速率明顯增快，加快了在人體內的吸收，也有利于提高其在人體內的生物利用度。所制備的微晶粉末完全可以過80目的篩，不需要研磨，可直接用于制劑，所制備的片劑中，馬來酸氨氯地平水合物晶體仍然保持其完美的晶體結構，從而確保了馬來酸氨氯地平水合物晶體在制劑過程中的物理性能保持不變。乳糖是一種優良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國外應用非常廣泛，且其性能優于淀粉和糊精。但乳糖在吸濕后藥粉將難以維持粉末狀，故加入微晶纖維素來做改善。經過處方篩選試驗，發現二者總量同主藥比例約為1/4 1時藥品能達到最佳外感。低取代羥丙基纖維素(L-HPC)這是國內近年來應用較多的一種崩解劑。由于具有很大的面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500% 700% (取代基占10% 15%時)，崩解后的顆粒也較細小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為 2% 5%。微粉硅膠、硬脂酸鎂用來起助流、潤滑作用，其化學性質穩定，對人體沒有任何毒害作用。本發明采用的均為安全可靠的藥用輔料，對于該藥用組合物起到非常好的輔助作用。其用量均經過大量試驗摸索，具有良好的質量穩定性。與現有技術相對，本發明提供的一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物及其制備方法的有益效果為(1)處方合理，所用輔料安全可靠，大大提高了患者的用藥安全；(2)所制得片芯外觀好，同時具有更優良的溶出性能；
(3)質量穩定，不易分解變質，也不會因運輸顛簸而對藥片產生破壞；(4)成本低，效益好；(5)藥用組合物給藥后起效較快而且平穩，24小時內平穩釋放藥效，服用者血壓波動小，氨氯地平和阿托伐他汀鈣的協同、累加、互補作用強，體外溶出優良，其生物利用度高。


圖1為本發明實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體的X-射線粉末衍射譜2為本發明實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體的熱重分析3為兩種氨氯地平在健康人體的平均血藥濃度_時間曲線
具體實施例方式下面的實施例將對本發明作更具體的解釋，但本發明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發明。實施例1于IOOml反應釜中加入馬來酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調節pH至6，攪拌30min，密封，于125°C烘箱中放置3天，取出反應釜， 將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70°C，打開反應釜，滴加 70°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥2h，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m， mp 178 180°C。采用美國Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析儀，元素分析(％ )計算值為 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(％ )測定值=C (52. 25)， H (5. 88)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 42)。采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實驗表明 (見圖2)本實施例1制備的馬來酸氨氯地平水合物晶體在溫度在25 59°C之間的曲線為一平臺，說明在這一溫度范圍內馬來酸氨氯地平水合物晶體十分穩定，尚未發生分解，在 59 78°C時失去0. 5個H2O分子，在91 127°C時失去1個H2O分子，在180°C開始分解。使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖(見圖1)中特征峰在2 θ 為 5.4°，6.1°，7.5°，11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°， 26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 顯示。實施例2于IOOml反應釜中加入馬來酸氨氯地平9g、乙醇21ml、二甲亞砜42ml、去離子水 7ml，用三乙胺或乙酸調節pH至6. 5，攪拌30min，密封，于130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至75°C，打開反應釜，滴加75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、乙醇洗滌，真空干燥3h，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。該晶體的粒徑范圍為75 150 μ m, mp 178 180°C。
采用美國Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析儀，元素分析(％ )計算值為 C (52. 22)，H (5. 84)，Cl (6. 42)，N (5. 08)，0 (30. 44)；元素分析(％ )測定值=C (52. 26)， H (5. 83)，Cl (6. 39)，N (5. 06)，0(30. 46)。采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，得到的TG-時間曲線與實施例1的相一致。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜圖與實施例1的一致。實施例3處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2. 5mg/5mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體2.5g
阿托伐他汀鈣5g
微晶纖維素3g
乳糖3g微粉硅膠0.8g 硬脂酸鎂0.4g 低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉
末。 先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例4處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/10mg)馬來酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣IOg微晶纖維素3g
乳糖3g
微粉硅膠0.8g
硬脂酸鎂0.4g
低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例5處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/20mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣20g
微晶纖維素IOg
乳糖IOg微粉硅膠2g
硬脂酸鎂Ig
低取代羥丙基纖維素Ig
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例6處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣5mg/40mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體5g
阿托伐他汀鈣40g
微晶纖維素12g
乳糖12g微粉硅膠2g 硬脂酸鎂1.6g 低取代羥丙基纖維素2.4g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例7處方規格(馬來酸氨氯 地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣10mg/10mg)馬來酸氨氯地平水合物晶體IOg
阿托伐他汀鈣IOg
微晶纖維素3g
乳糖3g微粉硅膠0.8g 硬脂酸鎂0.4g 低取代羥丙基纖維素0.6g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例8處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2mg/120mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體2g
阿托伐他汀鈣120g
微晶纖維素50g
乳糖50g微粉硅膠8g
硬脂酸鎂6g
低取代羥丙基纖維素IOg
制成1000片 先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物 片芯。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例9處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣20mg/60mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體20g
阿托伐他汀鈣60g
微晶纖維素40g
乳糖40g微粉硅膠6g
硬脂酸鎂5g
低取代羥丙基纖維素8g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例10處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣20mg/5mg)馬來酸氨氯地平水合物晶體20g
阿托伐他汀鈣5g
微晶纖維素IOg
乳糖IOg 微粉硅膠 2g 硬脂酸鎂1.6g 低取代羥丙基纖維素2.4g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物
I I -H--片心。配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。實施例11處方規格(馬來酸氨氯地平水合物晶體/阿托伐他汀鈣2. 5mg/80mg)
馬來酸氨氯地平水合物晶體2.5g
阿托伐他汀鈣80g
微晶纖維素20g
乳糖20g
微粉硅膠4g
硬脂酸鎂2g低取代羥丙基纖維素3g
制成1000片先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體混合物粉末。先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊 ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒于52°C條件下干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物

配制薄膜衣層，充分攪拌至呈均勻乳狀。取氨氯地平水合物晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯，放置包衣鍋內，包衣鍋緩慢轉動，同時加熱，等芯片溫度升高至45°C，用噴槍將霧化的包衣液緩慢均勻噴灑在滾動的片芯表面，隨著包衣鍋和片芯持續受熱，溶劑蒸發，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣層，直至形成干燥均勻的薄膜衣。試驗例1本試驗例對本發明所制備的藥用組合物中活性成分的含量及有關物質進行了檢測，其結果見表1:表1活性成分的含量及有關物質檢驗結果
權利要求
1.一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，其特征在于，按重量份計，所述藥用組合物包括活性成分和藥用輔料，所述活性組分由2 20份的氨氯地平和 5 120份的阿托伐他汀鈣組成，所述藥用輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑；所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。
2.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為 C24H29ClN2O9 · 1. 5H20。
3.根據權利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平晶體的 X-射線粉末衍射圖中在 5. 4°，6.1°，7. 5°，11. 6°，14. 6°，15. 8°，17. 7°，18. 9°， 20.4°，21. 6°，24. 9°，26. 1 °，26. 9°，29. 4°，31. 4°，34. 1°，36. 5 °，42. 2° ,44. 2° 衍射角處有特征峰。
4.根據權利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的粒徑為75 150 μ m。
5.根據權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的制備方法為于反應釜中加入馬來酸氨氯地平、乙醇、二甲亞砜、去離子水，用三乙胺或乙酸調節PH至6 6. 5，攪拌30min，密封，于125-130°C烘箱中放置3天，取出反應釜，將反應釜置于40KHz超聲波場中自然降溫，待反應釜緩慢降溫至70-75°C，打開反應釜，滴加 70-75°C去離子水，有白色結晶性粉末析出，冷卻至室溫并關閉超聲波，過濾，用二氯甲烷、 乙醇洗滌，真空干燥2-3h，得到馬來酸氨氯地平水合物晶體。
6.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠；按重量份計，所述藥用組合物中微晶纖維素為10 50份、乳糖為10 50份、低取代羥丙基纖維素為1 10份、微粉硅膠為2 8份、硬脂酸鎂為1 6份。
7.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計，所述活性組分由 2. 5 20份的馬來酸氨氯地平水合物晶體和5 80份的阿托伐他汀鈣組成。
8.根據權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，以重量份計，所述活性組分由以下組分組成2. 5份氨氯地平和5份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和20份阿托伐他汀鈣，5份氨氯地平和40份阿托伐他汀鈣，10份氨氯地平和10份阿托伐他汀鈣，或20份氨氯地平和60份阿托伐他汀鈣。
9.一種權利要求1 8任一項所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟(1)先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的馬來酸氨氯地平水合物晶體和填充劑、崩解劑、潤滑劑，按照等量遞增法混合均勻后，得到馬來酸氨氯地平晶體可直接壓片的粉末。(2)先將原輔料分別過60目篩，再分別稱取處方量的阿托伐他汀鈣、填充劑、和崩解齊IJ，按照等量遞增法混合均勻后，加入粘合劑制軟材，20目篩制粒后，濕顆粒干燥，整粒，干顆粒與潤滑劑總混后，得阿托伐他汀鈣顆粒。(3)分別將氨氯地平混合物粉末和阿托伐他汀鈣顆粒置于混合機中混合，檢測后合格后進行壓片，開啟壓片機，制得氨氯地平晶體和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物片芯。(4)薄膜包衣。
10.根據權利要求9所述的藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中濕顆粒干燥的溫度為52°C。
全文摘要
本發明涉及一種由氨氯地平和阿托伐他汀鈣作為活性成份的藥用組合物，所述藥用組合物包括氨氯地平、阿托伐他汀鈣、填充劑、崩解劑和潤滑劑；所述活性組分由2～20份的氨氯地平和5～120份的阿托伐他汀鈣組成；所述氨氯地平為馬來酸氨氯地平水合物晶體。所述馬來酸氨氯地平水合物晶體的分子式為C24H29ClN2O9·1.5H2O。該藥用組合物中氨氯地平起效較快并且平穩，并能在24小時內平穩釋放藥效，藥用組合物的協同、累加、互補作用強，其生物利用度高。
文檔編號A61P9/10GK102342936SQ201110204228
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月20日 優先權日2011年7月20日
發明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司