專利名稱：一種度洛西汀腸溶片的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域。具體涉及含鹽酸度洛西汀的普通腸溶制劑及其制備方法。
背景技術：
度洛西汀(duloxitine)，即(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，其對抑郁癥，糖尿病性周圍神經病引起疼痛以及緊張性尿失禁等均有一定療效。所述的度洛西汀的抗抑郁作用為抑制5HT和去甲腎上腺素再攝取。
目前國外度洛西汀的藥物劑型主要為腸溶膠囊劑等，Eli Lilly公司在中國申請了度洛西汀的腸溶丸劑的專利(CN 1128141A)。
度洛西汀有強烈的苦味和其他令人不愉快的味道，口服普通固體制劑影響患者味覺，在胃局部濃度過高刺激胃黏膜造成惡心、嘔吐等副作用，且度洛西汀在酸性溶液中的穩定性較差。
對于腸溶制劑，目前在制備度洛西汀的常規腸溶制劑中存在一些困難，主要是發現度洛西汀與許多腸溶包衣反應形成溶解緩慢甚至不溶的衣層。
發明目的本發明的目的是克服上述不足之處，提供臨床上需要的度洛西汀新的腸溶劑型，可方便患者給藥，減少胃部刺激癥狀。
本發明的另一目的是增加藥物穩定性，提高度洛西汀的生物利用度。
本發明提供了一種度洛西汀腸溶片劑，活性組分在片劑的中心部分，外面包有膜或薄膜，即“腸溶衣”，它通過患者的胃時不起變化，當被胃排空進入小腸時，其溶解并迅速地釋放出活性組分，減少了胃部刺激癥狀并增加了藥物穩定性。
實施發明的技術措施本發明提供了一種度洛西汀腸溶片劑，其包括a)由度洛西汀及其光學純對映體或藥學上可以接受的鹽和可藥用賦型劑構成的片芯；b)含有羥丙基甲基纖維素和可藥用的賦形劑的隔離層；c)含有丙烯酸樹脂和可藥用的賦形劑的腸溶衣層。
本文中，除非另有說明，所有百分比、比率、比例等都是以重量單位計，所示腸溶產物的比例是指在除去溶解或分散了許多組分的水以后所得的干產物。
本發明的片劑含有(1)由度洛西汀及其光學純對映體或藥學上可以接受的鹽和一種或多種賦形劑組成的片芯鹽酸度洛西汀 22.45-22.46mg乳糖 20-70mg預膠化淀粉 5-25mg交聯聚維酮 3-15mg檸檬酸鈉 0.3-2mg硬脂酸鎂 0.1-1mg(2)含有HPMC、PVP、HPC中的一種或幾種與一種或多種賦型劑，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸酯、硅油中的一種或幾種組成的隔離衣層。
HPMC 1.5-6mgPEG0.15-0.6mg二氧化鈦 0.3-0.8mg滑石粉 0.5-1.5mg
(3)含有丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種與一種或多種，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯中的一種或幾種組成的腸溶包衣層。
丙烯酸樹脂 3-20mg檸檬酸三乙酯 0.3-2mg滑石粉 1-2mg本發明涉及主藥與多種賦型劑采用濕法制粒工藝而形成包含全部活性成分的顆粒；以顆粒壓制成的片芯包含顆粒、調味劑等可有可無的其他賦形劑；本發明還涉及普通薄膜隔離衣層和腸溶衣層。
本發明提供了一種度洛西汀腸溶片的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將主藥與多種賦形劑組合，然后加入潤濕劑制顆粒、干燥、整粒；(2)將(1)的顆粒與潤滑劑混合；(3)將(2)用普通壓片機或高速壓片機壓片；(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦、滑石粉混合，用水溶解稀釋后，給片劑包隔離衣層。其重量占片劑總重量的5-10％；(5)將丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇溶解為腸溶衣液，給(4)包腸溶衣，其重量占片劑總重量的5-20％。
本發明通過增塑劑的加入降低高分子聚合物的玻璃化變化溫度(Tg)和軟化溫度，提高薄膜衣在室溫時的柔韌性，增加其抗撞擊強度，改善衣層的光滑度和圓整度。隔離層的增塑劑優選PEG，腸溶衣層的增塑劑優選檸檬酸三乙酯。
薄膜衣的粗糙程度隨所用包衣液的粘度增加而增加，與聚合物型號有關。本發明優選羥丙基甲基纖維素(HPMC E5-E15)，優選丙烯酸樹脂L30D-55或L100或L100-55。通常在腸溶衣層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉等以增加衣層的厚度，使其堅固、減少靜電以降低顆粒粘性，使包衣順利進行。
實施例下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明。
結合實施例具體說明本發明，但并不局限于下述的實施例。
實施例1

制備工藝1.將枸櫞酸鈉溶于適量的水中，作為潤濕劑。
2.將鹽酸度洛西汀、乳糖、預膠化淀粉、交聯聚維酮混合均勻，加入1獲得的潤濕劑制粒、50℃干燥、20目篩整粒。
3.將2獲得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
4.將3獲得的混合物在壓片機上壓片，從而獲得硬度為35-50N的圓形片劑。
5.將HPMC、PEG、滑石粉混勻，以水為溶媒制成隔離層包衣液，給4所得片劑包普通薄膜衣。
6.將丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇作為溶媒制成腸溶包衣夜，給5所得的片劑包腸溶衣。
該實施例所述制備方法，顆粒流動性、可壓性好，片劑外觀光潔，壓片過程順利，收率較高；包衣工藝可行，隔離層和腸溶衣層光滑、致密，韌性及強度均達到要求。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時限1-2min。
4.包衣后片重118mg±5％。
5.符合中國藥典2000年版腸溶制劑的質量標準要求。
實施例2

按照實施例1所述方法制備該產品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時限1-2min。
4.包衣后片重114.5mg±5％。
5.符合中國藥典2000年版腸溶制劑的質量標準要求。
實施例3

基本按照實施例1所述方法制備該產品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時限1.5-3min。
4.包衣后片重112mg±5％。
5.符合中國藥典2000年版腸溶制劑的質量標準要求。
實施例4

按照實施例1所述方法制備該產品。
所得片劑特征如下1.包衣前片重100mg±5％，硬度35-50N；2.片芯脆碎度＜0.5％3.片芯崩解時限3-4min。
4.包衣后片重113mg±5％。
5.符合中國藥典2000年版腸溶制劑的質量標準要求。
本發明提供如下配方1.片芯鹽酸度洛西汀22.45-22.46mg乳糖20-70mg預膠化淀粉 5-25mg交聯聚維酮 3-10mg檸檬酸鈉0.3-2mg硬脂酸鎂0.1-1mg2.隔離層HPMC1.5-6mgPEG 0.15-0.6mg二氧化鈦0.3-0.8mg滑石粉 0.5-1.5mg3.腸溶衣層丙烯酸樹脂 3-20mg檸檬酸三乙酯0.3-2mg滑石粉 1-2mg根據上述實施例制備片劑，按中國藥典2000年版所述腸溶片質量標準進行質量控制，并按藥物穩定性指導原則(中國藥典2000年版二部附錄XIXC)進行影響因素實驗、加速實驗和長期實驗，結果表明，片劑穩定性良好。
釋放度實驗按照中國藥典2000年版附錄XD釋放度測定法進行，采用轉藍法，轉速100轉/分，在900ml 0.1mol/L鹽酸溶液中溶出2小時，然后轉入pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶出45min，酸中2小時釋放度不大于10％，堿中45min釋放度不小于75％。結果見下表，表明按上述配方制備的度洛西汀腸溶片均符合要求。
鹽酸度洛西汀腸溶片釋放度測定結果

權利要求
1.一種度洛西汀腸溶片，其特征在于包括a)由度洛西汀及其光學純對映體或藥學上可以接受的鹽和可藥用賦型劑構成的片芯；b)含有羥丙基甲基纖維素和可藥用的賦形劑的隔離層；c)含有丙烯酸樹脂和可藥用的賦形劑的腸溶衣層。
2.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于該藥物組合物含有0.1％至60％的度洛西汀及其光學純對映體或藥學上可以接受的鹽。
3.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于該藥物組合物包含的腸溶衣材料包括丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種，腸溶衣的量為片重的5％-20％。
4.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種與一種或多種賦型劑，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸酯、硅油中的一種或幾種組成的隔離衣層。隔離衣的量為片重的3％-10％。
5.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述片芯的賦型劑為乳糖、預膠化淀粉、交聯聚維酮中的一種或幾種。
6.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述的腸溶包衣材料含有丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種與一種或多種，加上檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三醋酸酯中的一種或幾種組成的腸溶包衣層。
7.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其中所述片芯包含檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽中的一種或幾種。
8.如權利要求1所述的度洛西汀腸溶片，其特征在于其制備方法包括下列步驟(1)將主藥與多種賦形劑組合，然后加入潤濕劑制顆粒、干燥、整粒；(2)將(1)的顆粒與潤滑劑混合；(3)將(2)用普通壓片機或高速壓片機壓片；(4)將羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦、滑石粉混合，用水溶解稀釋后，給片劑包隔離衣層。其重量占片劑總重量的5-10％；(5)將丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯及滑石粉混合，以水或乙醇溶解為腸溶衣液，給片劑包腸溶衣，其重量占片劑總重量的5-20％。
全文摘要
本發明提供了一種抗抑郁藥度洛西汀及其光學純對映體或藥學上可以接受的鹽的腸溶制劑，通過片芯包裹腸溶衣膜的形式，使其在小腸中釋放活性成分，掩蓋了藥物的不良口味，減少藥物胃部刺激癥狀，提高了藥物的穩定性。其中隔離層包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種，腸溶衣層包含丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)或醋酸纖維素酞酸酯(CAP)的一種或幾種。
文檔編號A61K9/20GK1883473SQ20051007733
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月22日 優先權日2005年6月22日
發明者莫良侃 申請人:北京德眾萬全醫藥科技有限公司