專利名稱：一種復方泰利霉素納米乳口服液及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種酮內酯類抗生素泰利霉素的新劑型，具體地說是一種透明穩定的水包油型復方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法。
背景技術：
泰利霉素(Telithromycin)是半合成大環內酯-林可酰胺-鏈陽菌素B (MLSB) 家族中的第一個抗菌藥物，屬酮內酯類抗生素，是針對大環內酯耐藥性呼吸道病原菌而設計的。具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。與大環內酯類相似，這類化合物通過干擾細菌蛋白質的合成而發揮作用的，但最大區別在于泰利霉素對野生型核糖體的結合力較紅霉素和克拉霉素分別強約10倍和6倍，對肺炎鏈球菌、 肺炎球菌、嗜血流感桿菌和莫拉漢菌均有較好療效，并較阿奇霉素等大環內酯類強。在目前社區獲得性呼吸道致病菌對內酰胺類、大多數大環內酯類抗生素耐藥性日益增多的情況下，泰利霉素的應用開辟了一個新的、重要的治療途徑。作為美國FDA批準(2004年) 的第一個酮內酯類抗生素，泰利霉素是世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內酯類藥物。主要用于以下4種適應證社區獲得性肺炎(CAP)、急性細菌性鼻竇炎(ABS)、18歲以上慢性支氣管炎患者的急性細菌感染性惡化(ABECB)以及12歲以上患者的扁桃腺炎/咽炎。 該產品在美國一上市，就以強勁的增長勢頭創造了良好的市場業績，2005年的銷售額相對于前一年的6400萬美元翻了 3倍，高達1.93億美元。由于酮內酯類抗生素一致為業界所看好，因此其很有希望將潛移默化地影響整個大環內酯類藥物的市場份額。但不可回避的是， 對于酮內酯類藥物來說，其目前的價格遠高于其他常規大環內脂類藥物，且不溶于水，僅能作為口服片劑或膠囊劑使用，對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。鹽酸溴己新，又名必嗽平、必消痰、溴芐環已胺、溴已胺，屬粘液調節劑，具有較強溶解粘液的作用，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中的粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液便于排出，保持呼吸道順暢。鹽酸溴己新用于支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不易咳出等癥。由于溴己新是促進粘痰產生和液化的特效藥，雖已上市多年，仍為治療普通感染性咳嗽的首選藥。鹽酸溴己新微溶于水，僅能口服使用，藥物吸收率低，溶出量不穩定，并且對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。

發明內容
本發明的目的是針對現有技術的問題與缺陷，提供一種溶解性好、生物利用度高、 物理性質穩定的復方泰利霉素納米乳口服液。實現上述發明目的的技術方法是一種水包油型復方泰利霉素納米乳口服液，由下述質量百分比的原料制成
表面活性劑35% 45%、助表面活性劑1% 5%、油相4% 12%、泰利霉素1% 3. 5%、 鹽酸溴己新0. 1% 0. 3%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。
制備本發明藥物的配方優選質量百分比范圍是
表面活性劑37% 43%、助表面活性劑21 4%、油相5% 10%、泰利霉素1. 5% 3%、 鹽酸溴己新0. 12% 0. 、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。制備本發明藥物的配方最佳質量百分比是
表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素洲、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水 47. 5%ο
所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物。所述的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。本發明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。可選用的表面活性劑有 EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種混合物。助表面活性劑除了穩定納米乳以外，對于泰利霉素及鹽酸溴己新的良好溶解性使得載藥量進一步增大。本發明根據當乳化油相所需的表面活性劑HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩定的原則，選用的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。本發明還有一個目的是提供上述復方泰利霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、泰利霉素、鹽酸溴己新、去離子水，備用；
(2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；
(3)加入泰利霉素，混勻；
(4)加入鹽酸溴己新，混勻；
(4)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。本發明將泰利霉素與鹽酸溴己新聯合用藥，既不是藥物作用在數量上簡單的相力口，也不是毒副反應相互間機械地抵消，而是通過藥物合理配伍，在藥理學上發揮互補及協同的作用，產生出整體綜合效應。在利用抗生素治療下呼吸道細菌性感染時，實際增加了痰液的粘度，痰液排出不暢，常常加重病情，在實際治療中，必須使用粘液調節劑以增加抗菌效果。本發明的一種復方泰利霉素納米乳口服液適用于肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、葡萄球菌、支原體、衣原體及軍團菌等所致的輕、中、重度感染，主要用于治療呼吸道感染，包括社區獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頌竇炎(AMS)、咽炎和扁桃體炎。用法口服，每次10 g，每天2次。
本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩定性
1.經時穩定性
經時穩定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發生變化的程度。該復方泰利霉素納米乳口服液持久透明，未發現渾濁或沉淀， 說明其經時穩定性好。2.熱貯穩定性
將該復方泰利霉素納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中儲存14天， 該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩定性
將該復方泰利霉素納米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢復至室溫。該復方泰利霉素納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復至室溫后其恢復至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩定性
將該復方泰利霉素納米乳口服液置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發明的一種復方泰利霉素納米乳口服液與現有技術相比，具有以下優點
1)本發明復方納米乳滴粒徑小于100nm，藥物脂溶性高，藥物借助載體極易透過細菌的細胞壁，能直接在菌體內發揮抗菌或殺菌功能，極大的提高了泰利霉素的藥效，從而減少了藥物的攝入量；
2)本發明復方納米乳口服吸收能避免肝首過效應，減少藥物用量，降低藥物毒性；
3)本發明復方能高效、殺菌排痰，特別的對于治療下呼吸道感染有事半功倍的功效；
4)熱力學穩定性好，貯存穩定性高，外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均勻性或沉淀物均易被發現，感觀品質提高；
5)防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細菌的侵入；
6)本品可無限稀釋，可加入飲水中服用，加入蔗糖等甜味劑亦不影響其藥效；
7)制備工藝簡單，適合規模化生產。
具體實施例方式以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果。(所用納米乳配方為制備本發明藥物的配方最佳重量百分比表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素2%、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水47. 5%)
試驗例1 復方泰利霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
在不同的培養基上分別接種肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉氏菌、支原體、衣原體、軍團菌、大腸桿菌，(以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，在37°C，培養M h后緩慢向培養基上滴加0. 2%、0. 5%、1%復方泰利霉素納米乳口服液、復方泰利霉素懸液(與0. 5%復方泰利霉素納米乳口服液中的泰利霉素及鹽酸溴己新含量相同)、復方紅霉素懸液(與0. 5%復方泰利霉素納米乳口服液中的泰利霉素及鹽酸溴己新含量相同)懸液各1 ml，經12 h培養，觀察抑菌情況，結果見表1。
表1復方泰利霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
權利要求
1.一種復方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質量百分比的原料制成 表面活性劑35% 45%、助表面活性劑1% 5%、油相4% 12%、泰利霉素1% 3. 5%、鹽酸溴己新0. 1% 0. 3%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；所述的油相為乙酸丁酯、肉桂醛、香芹酚、三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一種或幾種的混合物。
2.根據權利要求1所述的復方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質量百分比的原料制成表面活性劑37% 43%、助表面活性劑21 4%、油相5% 10%、泰利霉素1. 5% 3%、 鹽酸溴己新0. 12% 0. 、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。
3.根據權利要求1所述的復方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于，由下述質量百分比的原料制成表面活性劑39. 5%、助表面活性劑3%、油相7. 8%、泰利霉素洲、鹽酸溴己新0. 2%、去離子水 47. 5%ο
4.根據權利要求1所述的復方泰利霉素納米乳口服液，其特征在于該口服液的粒徑為 1 100 nm。
5.權利要求1所述的復方泰利霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、泰利霉素、鹽酸溴己新、去離子水，備用；(2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；(3)加入泰利霉素，混勻；(4)加入鹽酸溴己新，混勻；(4)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。
全文摘要
本發明公開了一種復方泰利霉素納米乳口服液，該口服液的粒徑為1～100nm，由下述質量百分比的原料制成表面活性劑35%～45%、助表面活性劑1%～5%、油相4%～12%、泰利霉素1%～3.5%、鹽酸溴己新0.1%～0.3%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。泰利霉素是世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內酯類藥物，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性；將其與鹽酸溴己新配伍后，在對呼吸道感染的治療上顯示出了強大的治療效果。本發明的復方納米乳顯著提高了兩種藥物的活性，安全性高，制備簡單，能耗低，不需要特殊設備即可大量生產，在醫藥領域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P31/04GK102499936SQ20111039241
公開日2012年6月20日 申請日期2011年12月1日 優先權日2011年12月1日
發明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農林科技大學