專利名稱：異黃酮或類黃酮脂肪醚類衍生物、其制備方法和醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域、具體涉及異黃酮或類黃酮脂肪醚類衍生物。本發明還公開了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫藥用途特別是作為預防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
背景技術：
高脂血癥是一種由于脂肪代謝或運轉異常使血漿一種或多種脂質高于正常值的全身性疾病，其表現為血中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現代醫學稱之為血脂異常。脂質不溶或微溶于水，必須與蛋白質結合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常也稱為高脂蛋白血癥。高脂血癥對身體的損害是隱匿、逐漸、進行性和全身性的，它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。此外，高血脂癥也是 促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高血脂癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發性和家族性高血脂癥患者還可出現腱狀、結節狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。肥胖癥是一種最常見的慢性內分泌代謝疾病，在當今世界人群中發病率呈逐年上升趨勢，已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥能引發許多健康問題，不僅會增大高脂血癥、高血壓、冠心病、II型糖尿病的發病率和死亡率,還易引起呼吸系統并發癥、骨關節炎癥以及精神方面的疾病。各種實驗結果顯示適度的體重減輕(5-10% )可明顯降低糖尿病、腫瘤和心血管系統的危險系數。肥胖的病因十分復雜，涉及到遺傳、環境、心理、行為等多種因素的相互作用，肥胖癥通常采用綜合措施治療，包括飲食療法、運動療法、行為療法、外科療法和藥物療法。藥物療法是前幾種療法效果不佳或復發率高時的有用選擇。減肥藥的種類很多，多數還處于臨床或臨床前研究階段，真正實用的減肥藥很少。刺芒柄花素，亦稱作鷹嘴豆芽素B (Biochanin B)，是一種異黃酮類植物雌激素(Phytoestrogen),廣泛分布于紅車軸草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以紅車軸草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗腫瘤、降血脂、抗心律不齊、改善雌激素水平等多種生理活性。刺芒柄花素可以與哺乳動物及人類的雌激素受體(ER)相結合并將其激活，在體內具有雙向調節作用，即當體內雌激素水平較高時發揮抗雌激素活性，而體內雌激素水平較低時具有擬雌激素作用。動物實驗中發現，刺芒柄花素油酸酯(OF)可顯著降低飲食誘導的肥胖大鼠體重和脂肪含量。同時發現，OF可降低血漿中總膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)的含量，對甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)也有一定的降低作用，并且其可明顯升高血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，說明其具有有益的調血脂活性。另外，實驗發現OF也可降低肥胖KM小鼠血漿中葡萄糖和胰島素的含量，提高胰島素敏感指數(ISI)，說明其可改善高脂飲食誘導的胰島素抵抗(W02011/106924)。

發明內容
本發明公開了通式I的一類異黃酮或通式II的一類類黃酮脂肪醚類衍生物，經初步動物實驗研究顯示，本發明化合物對肥胖KM小鼠有降血脂、減輕體重的作用，同時也具有一定的清除自由基、抗氧化損傷、降低胰島素抵抗性、調節血糖平衡的作用，在體外實驗中，本發明化合物可以明顯抑制前脂肪細胞的分化和增殖。本發明的化合物結構式如下
權利要求
1.下列通式I或通式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
2.根據權利要求I所述的化合物其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R1O優選代表油酸、亞油酸、i^一烯酸、亞麻酸、共軛亞油酸、硬脂酸、棕櫚油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸或芳基取代脂肪酸還原后脫去質子形成的脂肪烷氧基。
3.根據權利要求2所述的化合物其藥學上可接受的鹽或其前藥，R1O優選更代表油醚基、亞油醚基、棕櫚油醚基、硬脂肪醚基或芳基取代脂肪醚基。
4.根據權利要求I所述的化合物其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R2、R3優選代表H、OH、OCH3> OCH2CH3' SCH3> NHCH3> N(CH3) 2、NO2,鹵素、CF3 或 C (0) CH3。
5.根據權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥，R2、R3更優選代表0CH3、OCH2CH3'Br、NO2。
6.根據權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥，用于制備預防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類通式為(I)的異黃酮或通式為(II)的類黃酮的脂肪醚類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們的醫藥用途，特別是作為預防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
文檔編號A61P3/10GK102964322SQ20121053259
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月12日 優先權日2012年12月12日
發明者向華, 何怡, 趙維, 肖紅 申請人:中國藥科大學