專利名稱：皮膚護理組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及涂敷于人體皮膚的局部用組合物及其在改進皮膚的狀況和表觀中的應用。
消費者正在更多地追求抗衰老化妝產品，其可以處理或延遲慢性老化和光老化皮膚的明顯征兆，例如皺紋、紋線、下垂、色素沉著過度和老年斑。
消費者還常常尋求化妝品中除抗衰老以外的益處。敏感皮膚的概念也使消費者更加需要可以改善敏感、干燥和/或薄片狀皮膚的表觀和狀況并緩解紅色和/或刺激皮膚的化妝品。消費者也期待具有油/皮脂控制效果的化妝品。
許多人關心其皮膚色素沉著的程度。譬如，帶有老年斑或雀斑的人可能希望此類著色斑點變得不明顯。其他人可能希望減輕因與日光接觸所引起的皮膚顏色變深或希望增亮其天然膚色。為了滿足這些需要，人們努力開發出降低黑素細胞中顏色的生產的產品。然而，目前的物質被認為易于產生不良副作用，如皮膚刺激性。
所以此類物質不適合化妝品使用，或者它們只可以在一定濃度下使用，而在該濃度下其皮膚增亮作用比預期的小。人們認為利用不同皮膚增亮物質的聯合形式可以減小副作用，但使用聯合形式卻存在因競爭作用導致的皮膚增亮作用削弱的巨大危險。因此，特別需要改進化妝用皮膚增亮產品的有效性，使它們不刺激皮膚。
J07277939描述了一種用于改進皮膚老化和皮膚炎癥的皮膚護理組合物，其含有(A)Flor dr manita和(B)至少一種選自氧清除劑、抗氧劑、細胞活化劑、抗炎劑、酪氨酸酶抑制劑和保濕劑的活性劑。其中，組分B所述的組分很多選擇槲皮素、槲皮醇素(quercitolin)、兒茶素、沒食子酸、γ-亞麻酸和二十碳五烯酸。
J05271046描述了一種皮膚增亮組合物，其含有具有18-22個碳原子和兩個或多個不飽和鍵的不飽和脂肪酸，如亞油酸和花生四烯酸，以及多酚。
富含巖芹酸的油在皮膚護理組合物中作為保濕劑的用途業已公開在EP A 0709084中。
包括巖芹酸在內的脂肪酸在頭發處理的化妝品制劑中的應用為人們已知。EP-A-116439描述了頭發滋養劑，其包括脂肪酸(如巖芹酸)，用于減輕頭皮屑和瘙癢并且可以用來刺激頭發生長。
然而，上述現有技術沒有公開巖芹酸與酚類化合物的特定協同聯合，也沒有公開這種特定聯合在處理皺紋、敏感皮膚、干燥皮膚、控制油/皮脂分泌或增亮皮膚中的應用。
我們現在發現，通過將化妝品組合物涂敷在皮膚上可以獲得對因慢性老化或光老化導致的正常但化妝上不良的皮膚狀況，如皺紋、紋線、下垂、色素沉著和老年斑的有效治療和預防，所述的化妝品組合物含有與酚類化合物聯合的特定脂肪酸-巖芹酸和/或其衍生物組成。我們還發現，此類化妝品組合物的使用有利于提供除抗老化以外的其他皮膚益處，譬如平撫敏感和/或刺激皮膚，控制油/皮脂的分泌且增亮皮膚。
按照本發明的第二方面，提供一種產生至少一種選自下列的皮膚護理益處的美容方法處理/預防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；促進皮膚中膠原的沉積作用，提高皮膚中核心蛋白聚糖的生產，增強組織修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；控制油/皮脂分泌，該方法包括在皮膚上涂敷上述化妝品組合物。
本發明還涉及本發明的組合物在提供至少一種選自下列皮膚護理益處中的應用處理/預防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；促進膠原沉積在皮膚中，提高皮膚中核心蛋白聚糖的生產，增強組織修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；和控制油/皮脂分泌。
根據本發明的另一方面，提供與酚類化合物或其混合物聯合的巖芹酸和/或其衍生物在產生至少一種選自下列美容皮膚護理益處的化妝品局部組合物中的應用處理/預防皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；促進膠原沉積在皮膚中，促使皮膚中核心蛋白聚糖的生產，增強組織修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；和控制油/皮脂分泌。
本發明的組合物、方法和應用產生抗老化益處，由此能夠促使光滑和柔軟皮膚具有改進的彈性并且減少或延遲皺紋和衰老皮膚的出現，同時改進皮膚色澤。因此獲得表觀、紋理和狀況的全面改善，特別是皮膚的光澤、透明度和總體年輕化表觀。本發明的組合物、方法和應用也有益于平撫和平緩敏感和/或刺激皮膚，增亮皮膚且控制油/皮脂的分泌。所以，本發明有利于提供廣泛的皮膚護理益處。
此處所用的術語“處理”在其范圍內包括減輕、延緩和/或預防上述正常皮膚狀況(如皺紋、老化和/或光損傷)和/或刺激皮膚，并且通過預防或減輕刺激、起皺且提高柔軟性、堅固度、光滑度、彎曲性和增強彈性來整體上提高皮膚的品質并改善其表觀和紋理。本發明的組合物、方法和應用可以有效處理已經起皺、老化、光損傷、刺激的狀況，或者用于處理年輕皮膚以預防或減少上述那些因正常衰老/光老化過程導致的不良變化。發明詳述巖芹酸巖芹酸(此后稱作PA)是一元不飽和長鏈(C18)脂肪酸，具有結構式CH3(CH2)10CH＝CH(CH2)4COOH.
本發明還包括游離酸的含有巖芹酸部分的衍生物。優選的衍生物包括從酸的羧基的取代作用衍生的化合物，例如酯(如甘油三酯、甘油單酯、甘油二酯、磷酯)、酰胺(例如神經酰胺衍生物)、鹽(例如堿金屬和堿土金屬鹽、銨鹽)；和/或那些從C18碳鏈的取代作用衍生的化合物，如α羥基和/或β羥基衍生物。
在甘油三酯衍生物的情況中，包括所有取代在甘油主鏈上的PA的位置異構體。所述的甘油三酯必須含有至少一個PA部分。例如，在甘油主鏈上的三個可酯化位置中，第1和2位置可以被PA酯化而第3位被另一脂質酯化，或者同樣地，PA可以在甘油主鏈的1和3位上酯化而在2位上被另一脂質酯化。
富含巖芹酸甘油三酯的油適用于本發明。此類油可以商購，并且包括歐芹子油、胡蘿卜籽油、小茴香子油、歐防風子油、洋芫荽子油、細葉芥子油、蒿子植物油和洋芹子油。
無論術語“巖芹酸”或“PA”用于說明書中何處，其應被理解為包括含PA部分的衍生物。PA部分是指PA衍生物的A脂肪酰基部分。
按照本發明所用的CLA是以有效量存在于所述的局部用組合物中。通常，活性物質的量占該組合物的0.0001％至50％(重量)。更優選該含量為0.01％至10％且首選0.1％至5％，從而以最小的成本得到最大的效益。酚類化合物酚類化合物根據其基本化學結果可以分為至少10個不同的種類。此類化合物包括簡單酚類化合物(C6)、苯醌類(C6)、酚酸類(C6-C1)、苯乙酮類(C6-C2)、苯基乙酸類(C6-C2)、羥基肉桂酸類(C6-C3)、苯基丙烯類(C6-C3)、香豆素類、異香豆素類(C6-C3)、色酮類(C6-C3)、焦油醌類(naftoquinone)(C6-C4)、呫噸酮類(C6-C1-C6)、芪類(C6-C2-C6)、類黃酮類(flavonoid)(C6-C3-C6)、木酚素類、新木酚素(C3-C3)2和木質素(C6-C3)n。
術語類黃酮類化合物表示一組非常大的化合物，其由兩個芳環組成，芳環通過三個碳單位相連，如C6-C3-C6。類黃酮族的化合物包括類異黃酮類化合物、單體黃酮醇類化合物、二氫類黃酮類化合物、原花色素類化合物、花色素類化合物、黃酮類化合物、二氫黃酮類化合物、查耳酮類化合物、雙氫查耳酮類化合物、異黃酮類化合物、新黃酮類化合物、橙酮類化合物、黃烷-3-醇類化合物、黃酮-3-醇類化合物和antrocyanin類化合物。術語“類異黃酮”也包括異黃酮類化合物、紫檀烷類化合物、異二氫黃酮類化合物、魚藤酮類化合物、異黃烷類化合物和異黃醇類化合物。
優選用于本發明組合物中的酚類化合物是類黃酮類化合物，包括二氫黃酮類化合物，如柚皮素；黃醇類化合物，如槲皮素、兒茶素(如表棓兒茶素沒食子酸酯，EGCG)；類異黃酮類化合物，如黃豆苷原、染料木黃酮、lycetin；和酚酸類化合物，如沒食子酸；和綠茶多酚類化合物。
柚皮素、槲皮素、黃豆苷原、染料木黃酮、EGCG和綠茶多醇可以購自Sigma。含有酚類化合物的植物提取物也適用于本發明。譬如，蘆丁、報春花、紫羅蘭、柑橘屬含有槲皮素和柚皮素，大豆含有黃豆苷原和染料木黃酮，并且多種綠茶如普洱茶(Camellia sinensisand assamica)含有EGCG和綠茶多酚。
本發明中所用的酚類化合物或其混合物的含量是約0.01％至約10％(重量)，優選約10％至約1％(重量)，首選約0.1％至約5％。皮膚可接受賦形劑本發明所用的組合物還含有皮膚/化妝上可接受的賦形劑以給活性成分起稀釋劑、分散劑或載體的作用。所述的賦形劑可以含有皮膚護理產品中常用的物質，如水、液態或固態潤膚劑、硅油、乳化劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑、粉末、拋射劑等。
所述的賦形劑通常是在組合物的5％至99.9％(重量)，優選25％至80％(重量)，并且可以在其他化妝添加劑不存在下，構成該組合物的余量。任選的皮膚有益物質和化妝品添加劑除了活性劑以外，還可以含有其他特殊的皮膚有益活性劑，如防曬劑，其他皮膚增亮劑、皮膚曬黑劑。所述的賦形劑也可以進一步含有添加劑，如香料、遮光劑、著色劑和緩沖劑。產品制備、形式、應用和包裝為了制備本發明方法中所用的局部組合物，可以采用制備皮膚護理產品的常規方式。活性成分一般以常規方式摻混在皮膚/化妝上可接受的載體中。活性成分首先可以適當地溶解或分散在一部分水中或另一部分溶劑或液體中以便混合在組合物中。優選的組合物是水包油或油包水或水包油包水乳液。
所述組合物可以是常規的皮膚護理產品的形式，如膏霜、凝膠和洗液，膠囊等。組合物也可以是所謂的”洗除式“產品，例如盆浴或淋浴用凝膠，可以含有活性劑的傳遞體系從而在漂洗中增強對皮膚的粘著。首選的產品是“免洗”產品，它是一種涂敷在皮膚上但無需在涂敷于皮膚之后進行一步有意的漂洗步驟的產品。
所述的組合物可以以常規方式包裝為任何適當的樣式，如罐、瓶、管、走珠等。也可以考慮將本發明的組合物包裝為兩種獨立組合物的套盒，其中之一含有偶聯亞油酸同時第二組合物含有酚類化合物，這兩種獨立的組合物可以同時或連續涂敷在皮膚上。
本發明的組合物也可以配制為適合口服消化的形式，如片劑、膠囊等。
對于需要處理的皮膚，每天可以進行一次或多次的本發明的方法。皮膚表觀的改善一般是在3至6個月之后變得明顯，這取決于皮膚的狀況、本發明方法所用活性成分的濃度、組合物的用量及其涂敷的頻率。通常，將少量如0.1至5ml的組合物涂敷在皮膚上，組合物取自適當的容器或涂敷器，并且用手或手指或適當裝置鋪展和/或擦抹到皮膚中。隨后可以進行漂洗步驟，也可以不進行漂洗步驟，這取決于該組合物是否配制為免洗或洗除式產品。
為使本發明更加容易理解，給出下列實施例，其僅僅是舉例說明。
此后，用得自Bio-Rad的96孔生物斑裝置按照制造商說明書中所述的方法將試驗樣本一式三份涂在一片預濕的Immobilon-P轉移膜上。每孔中使用約200μl的培養基。令培養基經膜在重力作用下過濾(30分鐘)，其后膜用PBS(200μl)洗滌2次。這些PBS洗滌液經膜在重力作用下過濾(2×15分鐘)。此后將該生物印跡裝置與真空復式接頭連接，在抽濾下進行第三次和末次PBS洗滌。拆開該裝置，取出膜并按照要求迅速切割，隨后置于封阻緩沖液中4℃下過夜。由核心蛋白聚糖試驗制備的膜用存在于PBS中的3％(w/v)BSA/0.1％(v/v)吐溫20封阻，而那些前膠原-I分析的膜用存在于PBS中的5％(w/v)脫脂干燥奶粉/0.05％吐溫封阻。次日，室溫下用1∶10000稀釋的初級抗體探測2小時膜的人前膠原-I(MAB1912；大鼠單克隆；Chemicon Int.Inc.，Temecula，CA)或人核心蛋白聚糖(兔多克隆；Biogenesis)。
隨后膜用TBS/0.05％吐溫20(3×5分鐘)洗滌，并且在室溫下用1∶1000稀釋的125I-偶聯的抗大鼠或抗兔F(ab’)2片段(Amersham)按照要求培養1小時。此后，Immobilon抽提物用TBS/吐溫20(3×5分鐘)洗滌，隨后令其在室溫下空氣中干燥。干燥的膜卷在玻璃紙中并在分子動力學磷光體篩下暴露16-18小時。結束時，通過磷成像(phosphorimager)(Molecular Dynamics Phosphorimager SF)利用ImageQuantTM軟件掃描暴露的篩。通過計算機輔助成像分析、利用ImageQuantTM中的定量工具評估印跡強度，標準化為細胞數目，并且相對于100個隨意單位的載體處理對照值測定不同試驗試劑對核心蛋白聚糖和前膠原-I合成的作用。
表1
表1中的結果表明，巖芹酸與酚類化合物的聯合可以協同增量調節人體皮膚成纖維細胞中前膠原-I和/或核心蛋白聚糖的合成。
皮膚中核心蛋白聚糖的水平與皮膚狀況和表觀的改善有關。提高皮膚中核心蛋白聚糖的水平對于控制和矯正皮膚中膠原的沉積作用十分重要，其于許多皮膚益處有關，如皺紋消失和光損傷皮膚的皮膚修復。
將2期(P2)的初級人包皮成纖維細胞接種在96孔平板中達到10000個細胞/cm2且在5％二氧化碳的氣氛下在Dulbeccos改進的Eagles培養基(DMEM)中維持24小時，該培養基中補充10％胎牛血清。將表7中所列的試驗物質一式三份加入新制的細胞培養基(DMEM，補充10％胎牛血清)，二甲基亞砜和乙醇終濃度＜1％。向培養基中加入10nM佛波醛(phorbal)肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)(Sigma)并且使細胞進一步培養24小時。只含有載體的對照品不含有任何試驗化合物或任何PMA。隨后立刻按照下面的方法分析成纖維細胞/培養基，或者在液氮中急凍且儲存在-70℃以便進一步分析。此后將細胞計數且將斑點印跡分析所得的數據標準化為細胞數。前列腺素2(PGE2)試驗在輕輕振搖培養平板之后取體積為50μl培養基用于PGE2試驗。用于Biotrak PGE2免疫測定試劑盒(Amersham，UK)測定PGE2水平。該試驗基于樣品中未標記PGE2與固定量的辣根過氧化物酶標記的PGE2之間對于有限量的固定PGE2特異性抗體的競爭作用。根據同時獲得的標準曲線測定未標記樣品PGE2的濃度。ICAM-1試驗棄去培養基，細胞用Dulbecco PBS洗滌。向洗滌過的細胞用3分鐘加入150μl 0.1％Triton X-100(Sigma)以提取細胞膜中的ICAM。將提取物轉移到Eppendoff離心管中且在1000g下離心2分鐘除去細胞碎片。ICAM試驗使用了體積為100μl的上清液。用市售的免疫酶(immunoenzymometric)分析試劑盒(R & D Systems)評估可溶性ICAM-1。基于平行進行的標準曲線測定樣品中ICAM-1的濃度。
由PGE2和ICAM試驗獲得的結果概括在下表2中。
上述結果表明，通過前列腺素E2(PGE2)生產測定，用炎癥刺激物PMA(佛波醛肉豆蔻酸酯乙酸酯)刺激的細胞致使炎癥反應增強。根據PGE2生產的測定，巖芹酸與酚類化合物的特定聯合協同降低這種炎癥反應。這些結果由此證明，本發明范圍內的活性劑的特定聯合表現出令人驚奇的協同抗炎活性。
上述結果還證明，用PMA刺激的細胞提高了ICAM生產。用巖芹酸與酚類化合物的聯合形式處理這種細胞可以協同地降低胞內粘著分子(ICAM)的生產，是炎癥的另一標志。這些結果進一步證實了本發明范圍內的活性劑的特定聯合形式表現出良好和令人驚奇的抗炎活性。實施例5下述制劑描述了適合本發明方法和用途水包油霜。所示的百分比是以組合物的重量計。
*Brij 56是鯨蠟醇POE(10)*Alfol 16RD是鯨蠟醇上述實施例5和6的兩個組合物提供了有效的美容處理，當涂敷在已經被老化或光老化破壞的正常皮膚上時，它們能夠改善起皺紋、老化、光損傷和/或刺激皮膚的表觀，或當涂敷在年輕皮膚上時，它們有助于預防或延遲上述破壞性變化。所述的組合物還可以有效有效平撫刺激皮膚，調理干燥皮膚、增亮皮膚色澤且減少油和皮脂的分泌。這些組合物可以以常規方式加工。
權利要求
1.一種局部用組合物，含有(a)巖芹酸和/或其衍生物；(b)酚類化合物和/或其混合物；和(c)皮膚和/或化妝品可接受賦形劑。
2.按照權利要求1的局部用組合物，其中所述的酚類化合物選自簡單酚類化合物(C6)、苯醌類(C6)、酚酸類(C6-C1)、苯乙酮類(C6-C2)、苯基乙酸類(C6-C2)、羥基肉桂酸類(C6-C3)、苯基丙烯類(C6-C3)、香豆素類、異香豆素類(C6-C3)、色酮類(C6-C3)、焦油醌類(C6-C4)、呫噸酮類(C6-C1-C6)、芪類(C6-C2-C6)、類黃酮類(C6-C3-C6)、木酚素類、新木酚素(C3-C3)2和木質素(C6-C3)n。
3.按照權利要求1或2的局部用組合物，其中所述的酚類化合物選自酚酸類化合物、類黃酮類化合物、類異黃酮類化合物或其衍生物，或它們的混合物。
4.按照實施權利要求任一項的局部用組合物，其中所述的酚類化合物是表棓兒茶素沒食子酸酯、柚皮素、槲皮素、兒茶素、黃豆苷原、染料木黃酮、lycetin、沒食子酸或綠茶多酚。
5.按照實施權利要求任一項的局部用組合物，其中所述的酚類化合物在該組合物的存在水平為0.01至10％(重量)。
6.按照實施權利要求任一項的局部用組合物，其中所述的組合物是免洗組合物。
7.一種提供至少一種選自下列的皮膚護理益處的美容方法處理/預防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高/維持皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強組織的修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌；該方法包括將上述任一權利要求所述的局部用組合物涂敷在皮膚上。
8.權利要求1-6任一項所述的組合物在產生至少一種選自下列的化妝皮膚護理益處中的應用處理/預防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高/維持皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強組織的修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌。
9.與酚類化合物或其混合物聯合的巖芹酸和/或其衍生物在產生至少一種選自下列的化妝皮膚護理益處的化妝品局部用組合物中的應用，處理/預防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高/維持皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強組織的修復；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌。
全文摘要
本發明涉及一種局部用組合物,含有(a)尤其是和/或其衍生物;(b)酚類化合物或其混合物;和(c)皮膚可接受賦形劑。該皮膚護理組合物適于處理皺紋和平撫敏感皮膚。
文檔編號A61K8/35GK1376053SQ00813330
公開日2002年10月23日 申請日期2000年7月11日 優先權日1999年7月30日
發明者K·E·巴雷特, M·R·格林, 胡恒龍, P·帕馬, J·R·鮑維, A·V·勞林斯 申請人:荷蘭聯合利華有限公司