專利名稱：硝苯地平滲透泵控釋片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療高血壓等心血管類疾病的藥物硝苯地平的雙層滲透泵控釋 片及其制備方法。
背景技術：
硝苯地平是鈣離子拮抗劑中具有代表性的藥物，由德國拜爾公司在70年代首次 開發上市。經多年的臨床應用和深入研究，硝苯地平已成為目前臨床上治療高血壓和心絞 痛的首選藥物之一。硝苯地平(Nifedipine，Nf)為二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，對心絞痛、心率失常、高 血壓有較好的療效。80年代以來，經醫療實踐證實硝苯地平普通制劑反射性引起心率加 快，激活交感神經系統，不利于心肌缺血和心力衰竭的控制，而長效鈣拮抗劑對缺血與衰竭 的心肌沒有這些不良作用，使用更為安全。因此，硝苯地平普通制劑在國際上已被逐步淘 汰，取而代之的是硝苯地平的長效緩、控釋制劑產品。這類新制劑采用了先進的控制藥物釋 放速率的制劑工藝，在體內藥物緩慢地釋放，血藥濃度維護平衡，峰谷現象減小，副作用輕， 藥效顯著延長，每日僅服一次，故患者服藥的順應性提高。由于新制劑既保留了硝苯地平優 良的鈣拮抗劑藥效學性能，又明顯改善了其藥代動力學特點，所以近年來為國際醫療界所 推崇。硝苯地平(Nifedipine)，也叫心痛定，利心平等，是一種鈣拮抗劑中代表性的藥 物。其分子式為C17H18N206為黃色結晶性粉末或針狀結晶體，無臭無味，幾乎不溶于水，可 溶于丙酮、氯仿，微溶于乙醇，遇光不穩定。自80年代末以來，天津藥物研究所、中國藥科大學、中國醫藥研究開發中心和上 海醫工院等分別單獨或與企業聯合進行了硝苯地平緩釋制劑的研制。此外山東、廣東、浙江 和武漢等地也參與其列。但是受到技術、條件和藥用輔料等的制約，研制步伐相對緩慢。由 于我國的長效鈣拮抗劑研制工作，特別是市場開發工作嚴重滯后，以致被進口的“絡活喜”、 “拜心通”和“依波定”等搶占了醫療市場。按照新藥中報要求而進行系統研究的則首推中 國醫藥研究開發中心和浙江泰利森藥業有限公司合作開發的硝苯地平緩釋片，其人體藥代 動力學性能經中國藥科大學等單位嚴密測試，結果證明與德國拜爾公司的拜心通Git30呈 生物等效。國家藥品監督管理局于1999年2月頒發了新藥證書和生產批件，由浙江泰利森 藥業有限公司獨家生產，商品名“納欣同”上市，從而結束了我國不能生產長效硝苯地平制 劑的歷史。國內對硝苯地平緩釋制劑的研究取得了一定的進展，制備工藝在90年代初期已 列入研究的硝苯地平緩釋制劑的工藝類型有緩釋包衣小丸、親水凝膠骨架片、胃內粘附片 和溶蝕性分散法制備了硝苯地平的固體分散體，加入阻滯劑制成了 1天1次的長效緩釋片。綜上所述，將硝苯地平制成一日一次的雙層滲透泵控釋制劑，可避免藥物釋放受 胃腸道蠕動、PH值和食物等因素的影響；而且雙層滲透泵控釋片良好的零級釋藥特性還可 使藥物保持更平穩的血濃曲線，減少給藥次數和血濃波動，降低心血管副作用的發生，極大的提高病人服藥的安全性、有效性和順應性。本發明提供的處方和工藝穩定成熟，具有廣闊 的工業應用前景。

發明內容
本發明的目的是提供一種硝苯地平控釋片的組合物，它含有有效量的硝苯地平和 聚氧乙烯，并選擇性地含有或不含有一種或多種藥學上可接受的輔料。本發明提供了 一種以滲透壓為主要動力的硝苯地平的雙層滲透泵控釋片，包括含 有藥物層和助推層的片芯和包裹片芯的包衣膜，并在片劑的藥物層一側打孔，包衣的膜材 包括醋酸纖維素和乙基纖維素，包衣膜式半滲透膜。本發明的再一目的是提供硝苯地平滲透泵片的制備方法。本發明的目的通過下面的方法來實現本發明硝苯地平滲透泵控釋片包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在藥物層 一側控釋片表面的單個釋藥小孔，其中，含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯總重量的百分比計硝苯地平為5% -40% ；滲透壓活性物質為0 % -10 % ；促滲劑為20% -60%;粘合劑為-3%;潤滑劑為0.1-3%;助流劑為0.1-1%;助推層片芯包含以下成分，以占含藥層和助推層片芯的總重量的百分比計促滲劑為10% -40% ；滲透壓活性物質為5% -25% ；粘合劑為0% -5%;潤滑劑為0.1% -3%;著色劑為0.1% _5%。所述包衣液成分包括成膜材料，增塑劑，致孔劑，其中各成分與成膜材料的重量百 分比分別為成膜材料100%;增塑劑為致孔劑為5% -30%;本制劑的控釋材料是控釋半透性包衣膜，片芯及助推層的滲透劑，助推層的親水 高分子材料。前期的釋藥行為主要由藥物層的滲透性來控制，中后期的藥物釋放由助推層 的推動力來實現?？蒯屇げ牧戏譃槌赡げ牧虾驮诔赡げ牧现屑尤氲呐c藥物釋放有關的輔 料，包括致孔劑、增塑劑；控制滲透壓的活性物質分為主要起助懸作用的高分子材料和主要 起釋藥動力作用的可溶性小分子組成。成膜材料選用醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂，優選醋酸纖維素；添加劑包括致孔劑、增塑劑，致孔劑包括聚乙二醇200、400、1500、4000、6000，優選 PEG 400。增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、甘油酯等，優選鄰苯二甲酸二乙酯。
起助懸作用的高分子材料是聚氧乙烯類、羥丙甲纖維素類、羥丙甲纖維素等，優選 聚氧乙烯。起釋藥動力作用的可溶性小分子是氯化鈉、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮等，優 選氯化鈉。其他輔料包括片劑中要用到的粘合劑、潤滑劑、崩解劑，以及溶解包衣材料的溶劑 等。粘合劑是不同體積比的乙醇水溶液、淀粉溶液；潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉。溶劑 選用無水乙醇、乙醇、水、丙酮。本發明將硝苯地平與藥物層輔料混合制粒，另將推動層輔料混合制粒，壓制雙層 片，包控釋衣，藥物層頂側激光打孔，包防潮衣?？讖皆?. 2mm-l. 2mm。硝苯地平滲透泵片初步穩定性實驗(1)4500LX光照10天結果表明其外觀性狀、 有關物質、累計釋放百分量、百分含量均無顯著變化；O)40°c、6(rc高溫試驗10天結果表 明其外觀性狀、有關物質、累積釋藥百分量、百分含量均無顯著變化；C3)相對濕度75%、 92. 5%的高濕試驗10天結果表明其外觀性狀、累積釋藥百分量有較大的變化，但含量和 有關物質均無顯著變化；(4)40°C、相對濕度為75% (在上市包裝條件下)的加速試驗結果 表明其外觀性狀、有關物質、累積釋藥百分量、衛生學等檢查都符合制劑規定。本發明的優點是在一日內能保持有效血藥濃度，提高療效，降低副作用，服用、攜 帶方便，減少服藥次數。硝苯地平滲透泵片的釋放受釋放介質、PH等影響很小。其釋藥在 0-24小時基本呈現零級釋藥特性。


圖一是實施例2，3硝苯地平滲透泵控釋片在十二烷基硫酸鈉溶液中的釋放曲 線；圖二是實施例3硝苯地平滲透泵片和普通片家兔給藥后血濃經時曲線。
具體實施例方式下述實施例進一步介紹和闡述本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例中聚氧乙烯N-80是指DOW化學公司的POLYOX WSR N-80NF，分子量為 約200，000 ；聚氧乙烯Coagulant是指DOW化學公司的POLYOX Coagulant,分子量為約 5000，000。實施例1片芯藥物層處方
權利要求
1.一種硝苯地平雙層滲透泵控釋片，其特征在于包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜 和在藥物層一側控釋片表面的單個釋藥小孔，其中，含藥層片芯包含以下成分，以占含藥層片芯和助推層片芯總重量的百分比計 硝苯地平為5% -40% ； 滲透壓活性物質為0% -10% ； 促滲劑為20% -60% ； 粘合劑為； 潤滑劑為0. 1-3% ； 助流劑為0. 1-1% ；助推層片芯包含以下成分，以占含藥層和助推層片芯的總重量的百分比計 促滲劑為10% -40% ； 滲透壓活性物質為5% -25% ； 粘合劑為0%-5% ； 潤滑劑為0. -3% ； 著色劑為0. -5% ； 助流劑為0. 1-1% ；所述包衣液成分包括成膜材料，增塑劑，致孔劑，其中各成分與成膜材料的重量百分比 分別為成膜材料100% ； 增塑劑為； 致孔劑為2% -30%。
2.根據權利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于，其中所述促滲劑包含聚氧乙烯、 羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素的一種或多種；滲透壓活性物質選自氯化鈉、乳糖中的一 種或多種；粘合劑選水、乙醇、聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；潤滑劑選自硬 脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉；助流劑是二氧化硅；著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃或其組合。
3.權利要求2所述滲透泵控釋片，其特征在于，包衣液所含的成膜材料選自醋酸纖維 素、丙烯酸樹脂、乙基纖維素的一種或混合物；增塑劑選自鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、甘 油酯中的一種或多種；致孔劑選自HPC、PEG中的一種或多種；
4.根據權利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層片芯中的滲透壓活 性物質選自氯化鈉，促滲劑選自聚氧乙烯和CMS-Na，粘合劑選自40% -100%乙醇，潤滑劑 選自硬脂酸鎂，著色劑選自氧化鐵。
5.根據權利要求4所述控釋片，其包衣液的特征在于，成膜材料選自醋酸纖維素，增塑 劑選自鄰苯二甲酸二乙酯，所述致孔劑選自聚乙二醇400。
6.根據權利要求5所述的滲透泵控釋片，其特征在于，所述在含藥層片芯一側控釋片 表面的單個釋藥小孔的孔徑為0. 2-1. 2毫米。
7.根據權利要求6所述滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將粉碎后的硝苯地平與促滲劑、滲透壓活性物質混勻、粘合劑制粒，干燥，加入處方 量的潤滑劑混勻，即得含藥層片芯顆粒，備用；(2)將促滲劑、滲透壓活性物質、粘合劑、潤滑劑和著色劑混勻后制粒，干燥，即得助推層片芯顆粒，備用；(3)將含藥層片芯顆粒、助推層片芯顆粒經兩次壓片后制得雙層片片芯芯體；(4)用包衣溶劑溶解包衣材料和增塑劑和/或致孔劑形成包農溶液，并用包衣液對雙 層片片芯芯體包衣至片芯重量的5%--15%，4(TC下12小時，揮發干包衣溶劑并實現老化； 在含藥層片芯一側包衣膜片表面打孔即得。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的包衣溶劑因成膜材料不同而 不同，其中(1)成膜材料為乙基纖維素時，溶劑選自90%-100%乙醇、異丙醇的一種或組合；(2)成膜材料為醋酸纖維素時，溶劑選自丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙醇和水中的一種或 多種。
9.權利要求7,8所述的制備方法，其片芯硬度在25-40N，包衣溫度在35_45°C。
10.如權利要求9所述的控釋片，片芯藥物層聚氧乙烯的平均分子量在 200，000-900, 000 ；片芯助推層聚氧乙烯的平均分子量在900，000-7, 000, 000。
全文摘要
本發明提供了一種硝苯地平雙層滲透泵控釋片，它包含含藥層片芯、助推層片芯、包衣膜和在含藥層片芯一側控釋片表面的單個釋藥小孔。本發明的硝苯地平滲透泵控釋片具有藥物釋放速率穩定、基本在0-20小時內實現零級釋藥，并且釋藥基本完全；減少病人服藥次數，病人服藥后能實現較穩定的血藥濃度；是臨床治療高血壓的安全有效、穩定可控、便于應用的藥物新劑型。
文檔編號A61K31/4422GK102138912SQ20101057240
公開日2011年8月3日 申請日期2010年12月3日 優先權日2010年12月3日
發明者吳正紅, 恩和多, 聞曉光, 陳欽, 黃海琴 申請人:中國藥科大學