專利名稱：沙棘果油和沙棘葉提取物在制備治療精神抑郁癥藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于植物提取物作為調治精神抑郁癥的藥物。是用于調節和治療外源性抑郁癥或持續性、心境性(情感)障礙抑郁癥(包括由于外界社會心理因素使機體內部生物因素發生內分泌、神經遞質變化所致及內源性引起的抑郁癥)。
背景技術：
抑郁癥(depression)是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙(moud disorders)或情感性障礙(affectivedisorders)，是一組以抑郁心境自我體驗為中心的臨床癥狀群或狀態。有報告稱，中國抑郁癥患病率2~3％；不符合診斷標準的閾下抑郁或抑郁癥狀為10％，是自殺的高危人群。根據美國國內精神衛生院流行病學責任區(Epide-miologic Aren)在80年代進行的調查，各種情感障礙半年的男性患病率約為4％，女性約為8％；重癥抑郁發作半年的患病率男性接近2％，女性在3~4％。
1993年世界范圍流行病學調查，普通人群抑郁癥患病率為5.8％，終身患病率為17.1％。其中男性終身患病率為7％～12％，女性患病率為20％~25％(CHCPR1993)。1994年世界衛生組織調查世界15個基層單位，發現抑郁癥患病率為11.4％，上海地區為4％，識別率為6.2％，治療率為3.5％。
以上數據顯示，抑郁癥的發病率及患病率在逐漸增長。男、女若以12％終身發病風險率計算，全球以60億人計算，將有7.2億人在一生中發生抑郁癥，普通人群抑郁癥的患病率若以5.8％計算，則全球將有3.48億人群患抑郁癥。
隨著社會經濟的快速發展，每一位社會人都置身激烈競爭的危機中，加之自身受各種內外環境因素的影響，抑郁癥成為人類一種高發病種。據報導美國現有1800萬人患有精神抑郁癥。美國每年自殺死亡的大約3萬人中，多數患有抑郁癥。美國紐約市阿爾伯特·愛因斯坦大學醫學系調查，在自殺未遂入院治療的100名患者中，有82％的人患有內因性抑郁癥(加拿大布施半正著《自殺與文化》1992)。因此抑郁癥患者是自殺的高危人群。以中國疾病譜的經濟負擔的排位慢性肺梗塞為8.5％，占第一位；抑郁癥為6.2％，占第二位；腦血管疾病為5.2％，占第三位；缺血性心臟病為2.9％，占第四位(WHO資料1996)。
美國哈佛公共衛生學院一份統計資料估計，到2020年抑郁癥將成為女性死亡和殘疾的首位疾病或人類死亡殘疾的第二位疾病(WHO報告)。
目前對于精神抑郁癥的調治尚缺乏有效的藥物制劑。臨床常用西藥主要有以下三類一類為單胺氧化酶抑制劑，其次為三環類抗抑郁制劑；還有為非三環類抗抑郁制劑。用于臨床的單胺氧化酶抑制劑有苯乙肼、異唑肼、環丙胺、新型的有嗎氯貝胺；三環類抗抑郁制劑有丙咪嗪、阿米替林、多慮平、三甲基丙咪嗪、氯丙咪嗪。還有仲胺類藥物普羅替林、去甲替林、去甲丙咪嗪；非三環抗抑郁藥有曲唑酮、米安色林、馬普替林、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新、丁胺苯丙酮。
抑郁癥在中國醫學歸屬“情智疾病”中的“郁癥”。臨床分型常見有十型或更多型。其分型與治則分別是“肝郁氣滯”型，治則疏肝解郁，理氣解痛，清瀉肝火。常用方劑為柴胡疏肝飲加減；對“肝郁氣滯血瘀”，治則疏肝解郁，行氣活血，化瘀止痛。常用方劑血府逐瘀湯加減；對于“肝瘀痰結”，治則疏肝解郁，滌痰開竅，清熱瀉火。方劑溫膽湯加減；對肝郁傷陰心脾雙虛，治則疏肝解郁，滋陰養血，健脾寧心。方劑逍遙散加減；對肝腎陰虛肝陽上亢，治則滋補肝腎，滋陰降火，重鎮安神。方劑鎮肝熄風湯加減；對肝腎陰虛，治則滋補肝腎。方劑六味地黃丸；對腎陽虧虛，治則溫補腎陽。方劑龍歸丸加減；對肝肺雙郁，治則疏肝理氣，宣通肺郁。方劑解郁宣肺湯加減；對心脾雙虛，治則行氣補血，養心健脾。方劑萱草忘憂湯；對肝腎心脾氣血虧虛，治則滋陰清熱，養血安神益智。方劑酸棗仁湯補心丹加減。
綜述中西藥調治抑郁癥的用藥現狀，認為目前中醫藥治療抑郁癥主要依據辯證施治經典處方的加減治療，但由于辯證方劑類型多樣，處方藥味多而復雜，臨床難以達到有效把握病癥及病因定位治療的效果。西藥采取外在對因性抑制或阻斷神經遞質或特異酶的作用，其最大的弊端是很難有效把握安全性或調節性閾值，并對機體功能造成一些阻斷抑制性影響，導致神經內分泌的紊亂或不可逆副反應的作用。臨床上常見因長期服用西藥，造成病人機體部位不適或出現抑郁癥以外的其他病理癥狀或不良反應，從而影響抑郁癥的整體治療。總之，現有的各類中西藥對抑郁癥的治療效果皆不夠理想。目前尚無一種高效、安全及精簡的調治精神抑郁癥的藥物。

發明內容
本發明的目的是要避免現有療法的上述不足，從調節內分泌和神經遞質入手，提供一種治療抑郁癥效果更好、更精簡的藥物。
為此，本發明提出沙棘果油和沙棘葉提取物在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應用。
本發明調治精神抑郁癥可以單獨采用從沙棘植物提取的果油，有顯著的效果。也可在果油中再加入沙棘葉子的有機溶劑提取物，按一定比例混合配伍制備成制劑，有更好的療效。
上述沙棘果油與葉子的有機溶劑提取物混合配伍的較佳比例是沙棘果油∶葉子有機溶劑提取物為＝1∶0.6～1.2。
最佳比例是沙棘果油∶沙棘葉子的有機溶劑提取物＝1∶0.65～0.85。
研究證實，沙棘果油及葉子中含有沙棘黃酮和非皂化物(如類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質)的多種復雜成分，對治療抑郁癥具有明顯效果。
具體實施例臨床試驗沙棘果油單獨使用或與沙棘葉子的有機溶劑提取物混合使用均有明顯調治抑郁癥的作用。
本發明治療抑郁癥的作用與效果是根據動物藥效學試驗及臨床試驗結果而得出。以下按單獨服沙棘果油或與沙棘葉子有機溶劑提取物混合服用分別說明試驗的結果由steru等(1985年)建立的動物行為的絕望法，是制造抑郁動物模型的一種方法。本研究采用“連曉媛、張均田重復應激造成小鼠性行為缺損”，中國藥理學通報，1998，14(3)273實驗動物模型，試驗顯示一、對雌性小鼠應激雌爾醇降低，皮質酮升高的影響給懸吊應激2小時(應激致衰)小鼠單獨服沙棘果油4.5g/kg，可明顯對抗小鼠血清雌二醇降低和皮質酮水平升高。給沙棘果油9.0g/kg，可明顯對抗雌二醇應激性降低，對皮質酮水平應激升高無對抗作用。
而沙棘果油和葉子的有機溶劑提取物按1.2∶0.8配比，4.5g/kg對應激小鼠的試驗證實，可明顯對抗雌二醇降低和皮質酮的升高。
試驗表明沙棘果油單獨使用劑量4.5g/kg，或沙棘果油與沙棘葉提取物按1∶0.6～1.2混合劑量，4.5g/kg使用，可明顯]對抗應激致衰小鼠雌二醇降低和皮質酮水平的升高。研究結果顯示，本發明的劑量、配伍比例與試驗的效果呈相關性。
沙棘果油大、小劑量及與沙棘葉提取物(簡稱葉油)混合使用時，對應激性小鼠應激性雌二醇降低、皮質酮水平升高的影響。
表1

#與正常組比較，P＜0.01；*與應激對照組比較P＜0.05；**與沙棘果油小劑量組比較，P＜0.01。
二、對雌性小鼠應激性下丘腦神經遞質含量改變的影響沙棘果油單獨服用4.5g/kg，或沙棘果油與葉油混合(配比1.2∶0.8)使用，可使小鼠下丘腦組織勻漿NA、DA、5HT含量降低，而DA、5HT代謝產物DOPAC和HVA含量升高。提示沙棘果油單獨使用或沙棘果油與葉子有機溶劑提取物混合使用，可促使下丘腦NA、DA、5HT的代謝。
沙棘果油及與沙棘葉提取物(簡稱葉油)混合使用時，對應激雌性小鼠下丘腦單胺類神經遞質的影響。
表2

*與應激對照組比較，P＜0.05；**與沙棘果油小劑量組比較，P＜0.01。
研究結果顯示沙棘果油單獨使用劑量4.5g/kg，沙棘果油與葉子的有機溶劑提取物混合配比(1.2∶0.8)，劑量4.5g/kg，可明顯增強多巴胺與五羥色胺的分泌與代謝。研究結果亦顯示，本發明的劑量、配伍比例與試驗的效果呈相關性。
三、本研究分別采用沙棘果油和沙棘果油與葉子有機溶劑的提取物按1.2∶0.8配比服用。臨床試驗結果顯示對心境性(情感)障礙抑郁癥臨床有效病例121例，治療效果顯著。
(一)入選病例和方法治療組A組方選擇符合精神抑郁癥入選病人68例，剔除7例。其中4例有家族性精神病遺傳史；1例腦器質性病變，前額區損害綜合征，注意力分散抑郁癥；1例顳葉損害綜合征，屬幻聽病人；1例腎功能衰竭引起得抑郁癥病人。實際入選符合標準病例60例。入選病人病情發作持續二周至兩年以內。
B組方選擇符合精神抑郁癥男性病人63例，年齡35歲~65歲，剔除2例。其中1例59歲，患腦梗塞后遺癥，偏癱性癡呆；1例60歲，呈腦區右側萎縮癡呆癥。實際符合入選抑郁癥病例61例。入選病人病情發作持續二周至兩年以內。
(二)服藥情況A組方單獨服用沙棘果油2.7g~6.75g/日，連續服藥30天~90天，可依病情適量調整劑量。
B組方沙棘果油和葉子溶劑提取物按1.2~0.8混合配伍，口服2.7~6.75g/日，連續30天~90天，可依病情適量調整劑量。
(三)療效結果表3 A組方治療前后各項癥狀比較 (n＝60)

表4 B組方治療前后各項癥狀比較(n＝61)

本發明的藥物制劑是從沙棘植物中提取的果油和葉子提取物(黃酮類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質)。沙棘植物屬胡頹子科，落葉灌木或小喬木。本發明所用的沙棘種屬為中國沙棘(Hippophae rhamnoides L.sinesp sinensis Rousi)一般分布在西北、東北、甘肅及內蒙等省區。
沙棘果油的提取工藝，采取物理萃取法。其方法是將沙棘鮮果置于平板壓汁機中壓榨，汁液通過灌式過濾器，連續加壓精濾4次，最后加壓進入乳酯或離心機進行分離，即可得到沙棘果油。
沙棘葉提取工藝取沙棘葉置于粉碎機中粉碎至40目細粉狀，加有機溶劑正己烷，冷浸30分鐘，在電子恒溫水浴鍋中40℃回流6~8小時進行提取，反復提取兩次，提取液放涼至室溫，用真空泵抽濾回收溶劑，至提取物不含溶媒，即可得沙棘葉的粘性液固狀物，為本發明所稱的提取物或葉油。其中含有較豐富的黃酮、非皂化物(類甾醇，烷醇，胡蘿卜素等物質。
本發明沙棘葉萃取所選用的有機溶劑可以是正己烷、氟利昂，乙醚乙醇等。將沙棘葉提取物與沙棘果油按比例混合，攪拌均勻即為成品。
軟膠囊制備將沙棘果油單獨或沙棘果油與葉子的溶劑提取物按比例混合，通過軟膠囊機壓制，封閉于膠殼中，呈封閉軟膠囊。
發明的優點精神抑郁癥中醫歸屬情感疾病中的“郁癥”。在臨床又將“郁癥”分為臟腑之郁、氣血之郁、濕郁、火郁、痰郁及食郁等。
沙棘果油和沙棘果油與葉油的混合制劑，適用于臟腑之郁和氣血之瘀，尤其適用于肝腎陰虛及腎陽虧虛者。
沙棘果油單味藥或沙棘果油與葉子有機溶劑提取物的混合制劑，分別使用治療情感(障礙)性精神抑郁癥121例患者顯示，該兩組制劑均可調治心境障礙或情感障礙精神抑郁癥。其機理可能是通過調節內分泌和神經遞質等多方面的協同調節的作用或發揮了藥物信號的轉導功能而達到調節治療抑郁癥的效果。
有關進一步的詳細資料和藥理作用機制等研究資料審查中可隨時附上。
本發明是在以往對沙棘植物有效成分深入研究的基礎上發現的又一新醫藥用途。
本制劑長期服用，還具有提高免疫、活血化瘀、降低血脂及調節內分泌功能的作用，與其他藥物或方法比較，療效顯著，安全可靠，無任何毒副作用。長期服用對臨床糾正和改善抑郁癥病人機體多巴胺水平，調節大腦五羥色胺水平，均有顯著的效果。是肝腎陰虛、腎陽虧虛抑郁癥的有效藥物，具有廣泛應用的市場前景。從而為沙棘果油與葉子的應用找到了一條新的醫用途徑。
迄今為止，國內外尚無單獨用沙棘果油或與葉子的溶劑提取物混合制劑治療心境性(情感)障礙精神抑郁癥藥物的文獻報導。使用本制劑治療心境性(情感)障礙精神抑郁癥是醫藥領域有價值的新發現，屬于國內外首例。
權利要求
1.沙棘果油在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的沙棘果油在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應用，其特征在于沙棘果油中加入沙棘葉子的有機溶劑提取物，二者的重量配比為沙棘果油∶沙棘葉子的有機溶劑提取物＝1∶0.6～1.2。
3.如權利要求2所述的沙棘果油和沙棘葉子的有機溶劑提取物在制備治療精神抑郁癥的藥物中的應用，其特征在于二者的重量配比為沙棘果油∶沙棘葉子的有機溶劑提取物＝1∶0.65～0.85。
全文摘要
由沙棘植物提取的沙棘果油和沙棘葉子的有機溶劑提取物在制備治療精神抑郁癥藥物中的應用。沙棘果油可以單獨服用，也可加入沙棘葉子的有機溶劑提取物，按一定比例混合服用，有更好的效果。試驗證實，它們具有調節治療外源性抑郁癥或持續性、心境性(情感)障礙抑郁癥(包括內源性抑郁癥)的明顯效果。服用該制劑后，可使體內環境核苷酸CAMP升高，使抑郁癥病人CAMP/CGMP比值調整，可提高機體去氫表酮的含量，調節大腦神經遞質多巴胺和五羥色胺的分泌和代謝。該藥無毒副作用。是迄今為止治療抑郁癥的有效理想藥物。可制成軟膠囊、口服液及固體硬膠囊等多種制劑。
文檔編號A61P25/24GK1772032SQ20051009628
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月1日 優先權日2005年11月1日
發明者王敏達 申請人:王敏達