透析制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種透析制劑，任選含檸檬酸鹽的透析制劑，包含硒(Se)，任選與選自銣(Rb)、鈷(Co)、鉬(Mo)和鋅(Zn)的其它微量元素組合。該透析制劑意在用于透析治療。
【專利說明】透析制劑

【技術領域】
[0001] 本發明涉及包含一種或多種微量元素的透析制劑。此外，本發明涉及包含一種或 多種微量元素的含檸檬酸鹽的透析制劑。該透析制劑可用于體外血液處理，如間歇性和連 續性透析治療，以及腹膜透析治療。

【背景技術】
[0002] 本發明涉及一種包含微量元素的組合物，一種透析制劑。該透析制劑尤其包含硒。 該透析制劑用于透析治療。
[0003] 透析是患有腎功能不全的患者的行之有效的治療技術。透析治療人工代替了腎臟 的一部分功能。透析治療可以具有不同的類型，如血液透析（間歇性或連續性的）或腹膜 透析。
[0004] 在透析治療過程中，血液被轉送至透析機（或過濾器等）并除去血液中的尿毒癥 毒素。但是，血液中其它成分的含量也受到透析治療的影響。微量元素是以微小量存在于 人體中的生命所必需的一類必不可少的物質。它們能夠通過作為輔助因子起抗氧化劑的作 用，或作為必不可少的酶的一部分，或能夠通過它們的化學性質誘導氧化應激。
[0005] 關于微量元素，并沒有它們如何受透析療法影響的一般原則。研究表明，由于尿毒 癥癥狀，與健康對象相比，一些微量元素如鉻、銅和錳在透析患者體內、在透析前更高。透析 治療對這些微量元素無效，該微量元素的含量因此提高。對于一些其它微量元素，有跡象表 明其含量在透析前和在透析治療過程中反而降低。此外，即使某些微量元素含量在透析治 療過程中升高或降低，由于降低或提高的經時去除，與健康人相比，初始含量（透析前）常 常改變（更高或更低）。
[0006] Zima，T.等人，BloodPurif1999 ; 17:187-198,"TraceElementsinEnd-Stage RenalDisease"表明微量元素的量可以在透析治療過程中改變。關于硒，在本文中描述了 硒缺乏癥被懷疑，并且補充硒可能是有益的。
[0007] Tonelli，M.等人，BMCMedicine2009, 7:25,"Traceelementsinhemodialysis patients:asystemicreviewandmeta-analysis"描述了與正常和健康的對照樣本相比 時，微量元素硒、鋅和猛的含量在接受血液透析治療的患者體內較低。這里也表示，微量元 素的透析液濃度通常并不測量和/或操縱。
[0008] Gidden,H.等人，TransAmSocArtifInternOrgans1980 ;第XXVI卷，第 133-138頁也描述了透析治療過程中微量元素的變化。描述了微量元素的活動取決于金 屬-蛋白質結合常數。
[0009] Cano,N.J.M.等人，ClinicalNutrition28 (2009) 401-414，"ESPENGuidelines onParenteralNutrition:AdultRenalFailure" 和Singer,P.等人,Clinical Nutrition28(2009)387-400，"ESPENGuidelinesonParenteralNutrition:Intensive Care"分別提供了對成人腎衰竭和重癥監護中施加腸外營養劑的指引。將微量營養物如微 量元素添加到用于腸胃外施用的營養混合物中。
[0010]US2008/0015487描述了包含微量元素的透析液。但是，該文獻僅描述了通常在透 析液中存在微量元素。并無跡象表明需要向透析患者選擇性施用微量元素。
[0011] 還不存在其中可能在選擇微量元素方面具有選擇性的可用透析產品。存在可以 在市場上獲得的用于靜脈注射的產品，其含有微量元素調色板（palette)，例如Tracel?和 Decan?。Tracel? 含有Cr3+、Cu2+、Fe3+、Mn2+、Zn2+、F'I'M〇042-和Se032-(根據其產品特 性概述，SPC)。以類似的方式，Decan(K「'r有Fe、Zn、Cu、Mn、F、Co、I、Se、Mo和Cr(根據其 SPC)。但是，這些微量元素通常以微量元素組合形式輸送至需要其的對象。根據這兩種產 品的SPC，必須在長時間使用（即超過四周）過程中監控錳的血液含量。
[0012] Selenase?是包含亞硒酸鹽形式的硒的溶液。其目的是通過輸液或注射用于患有 砸缺乏癥的患者。
[0013] 當發生硒缺乏癥時，需要補償硒。尤其需要在透析治療過程中補償硒損失，并需要 包含硒的用于透析治療的制劑。
[0014] 存在適于分析和操控不同組分在透析過程中的去除或其量的減少的可用透析液。 但是，還不存在能夠選擇性選擇微量元素的可用透析產品。
[0015] 本文中例示的本發明的目的是保持微量元素的生理水平，該生理水平在透析治療 過程中降低。已經顯示，一些微量元素在透析治療過程中降低，而其它一些微量元素的含量 保持不變，另一些則在透析治療過程中升高或積累。
[0016] 因此，使用當前可用的含微量元素產品，還不能補償個別的微量元素，例如在透析 治療過程中失去的微量元素。
[0017] 使用包含硒和任選的銣的透析制劑，能夠操控和確保提供這些微量元素的適當劑 量。


【發明內容】

[0018] 本發明的一個目的是提供一種組合物，一種透析制劑，其包含硒（Se)。
[0019]在一個實施方案中，該透析制劑包含硒（Se)，其包含的硒（Se)的濃度為 0? 5-2. 5iiM，優選 0? 6-1. 8iiM，和更優選 1-1. 5iiM。
[0020] 該硒可以為亞硒酸鹽（Se032XH20)形式。
[0021] 這種實施方案的優點在于，該透析制劑可以提供硒的選擇性補償。通過此類補償， 可以減輕硒缺乏癥的影響，如尿毒癥與透析治療引起的氧化應激和炎癥的發生。氧化應激 和炎癥在透析治療增強的心血管疾病與動脈粥樣硬化的發展中起到至關重要的作用。
[0022] 本發明的另一實施方案是提供如上的包含硒（Se)的透析制劑，條件是該透析制 劑基本不含選自鉻（Cr)、錳（Mn)和銅（Cu)中的一種或多種的微量元素。
[0023] 這種實施方案的優點在于，該透析制劑可以提供硒的選擇性補償。通過此類補償， 可以減輕硒缺乏癥的影響，如尿毒癥與透析治療引起的氧化應激和炎癥的發生。氧化應激 和炎癥在透析治療增強的心血管疾病與動脈粥樣硬化的發展中起到至關重要的作用。
[0024] 本發明的進一步的實施方案是一種透析制劑，其為包含微量元素硒（Se)的含檸 檬酸鹽的透析制劑。
[0025] 本發明的另一實施方案是根據上述任一實施方案的透析制劑，其中該透析制劑進 一步包含選自鈷（Co)、鑰（Mo)和鋅（Zn)中的一種或多種微量元素。
[0026] 通過本透析制劑，能夠將其它微量元素保持在生理可接受的水平。
[0027] 在另一實施方案中，是根據上述任一實施方案的透析制劑，其進一步包含提供的 銣（Rb)。該透析制劑可以含有0. 1至4. 7iiM之間的銣（Rb)，優選1.4至4. 2iiM之間的 銣（Rb)，更優選1. 6-2. 5iiM之間的銣。例如，該透析制劑含有0. 1-2. 7iiM的銣（Rb)。或 1. 4-2. 7iiM之間的銣（Rb)。
[0028] 在本發明的另一實施方案中，上述透析制劑是待用于透析治療的處理液。進一步 地，該透析制劑可以是透析液。其還可以是置換液（replacementfluid)。
[0029] 該透析制劑還可以是腹膜透析液。
[0030] 所定義的透析制劑可用于糖尿病患者的透析治療。
[0031] 本發明的另一實施方案是用于透析治療的如上透析制劑。該透析治療可以是間歇 性透析治療。或者，該透析治療可以是連續性透析治療；或該治療可以是腹膜透析治療。
[0032] 本發明的另一實施方案是用于透析療法的微量元素硒。
[0033] 另一實施方案是用于透析療法的根據上文所述的透析制劑。此外，本發明的實施 方案是硒在制造治療或預防與透析療法相關的硒缺乏癥用的藥物中的用途，任選條件是該 藥物基本不含鉻（Cr)、錳（Mn)或銅（Cu)中的一種或多種。
[0034] 此外，根據上文的硒的使用可以可以進一步包含銣（Rb)。
[0035] 本發明的另一實施方案在于該透析制劑進一步包含選自鈷（Co)、鑰（Mo)和鋅 (Zn)中的一種或多種微量元素。
[0036] 通過包含硒以及銣的透析制劑，提供了在透析患者體內保持這些微量元素含量處 于生理最優水平的有效方法。在一個實施方案中，該透析制劑是要用于透析治療的處理液。 例如，該處理液可以用作透析液或置換液。在本發明的一個實施方案中，提供了用于透析治 療的包含微量元素硒（Se)的透析制劑。
[0037] 該透析治療可以是間歇性透析治療；連續性透析治療；或腹膜透析治療。間歇性 透析治療可以是諸如血液透析、血液濾過和血液透析濾過的治療。提供了另一實施方案，其 中該透析制劑用于連續性透析治療，如CRRT。提供了另一實施方案，其中所述透析制劑用于 腹膜透析治療。
[0038] 在本發明的一個實施方案中，提供了包含硒的透析制劑在糖尿病患者的透析治療 中的用途。這可以有利地避免糖尿病血液透析（HD)患者的硒缺乏癥，因為糖尿病血液透析 患者因糖尿病并發癥如高血糖癥、胰島素耐受性和晚期糖基化終末產物（AGE)形成而具有 提高的氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化發展的風險。此類患者人群中發現的尿毒癥和高血 糖癥可以導致AGE形成，并在高血漿戊糖素含量、低殘余腎功能、營養不良與感染之間發現 顯著的相關性。由于這類人群已經更多暴露于潛在的氧化應激和炎癥，在管理這類患者的 微量元素狀態時，額外的觀察是重要的。此外，已經發現了低血漿硒和增加的氧化應激標記 (markers)之間的顯著相關性。
[0039] 在一個實施方案中，提供了硒在制造用于治療或預防與透析療法相關的硒缺乏癥 的含檸檬酸鹽藥物中的用途。該藥物是用于透析治療的制劑。
[0040] 在一個實施方案中，提供了含檸檬酸制劑的用途。尤其是在糖尿病患者的透析治 療中的用途。因糖尿病并發癥如高血糖癥、胰島素耐受性和晚期糖基化終末產物（AGE)形 成，糖尿病血液透析（HD)患者具有提高的氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化發展的風險。此 類患者人群中發現的尿毒癥和高血糖癥可以導致AGE形成，并在高血漿戊糖素含量、低殘 余腎功能、營養不良與感染之間發現顯著的相關性。由于這類人群已經更多暴露于潛在的 氧化應激和炎癥，在管理這類患者的微量元素狀態時，額外的觀察是重要的。此外，已經發 現了低血漿硒和增加的氧化應激標記之間的顯著相關性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0041] 圖1A-H顯示了非糖尿病與糖尿病的HD透析患者以及健康對照組的血液與血漿中 微量元素的不同含量。
[0042] 圖2顯示了透析過程中微量元素濃度的改變（％)。
[0043] 圖3A-C顯示了與健康對象對照組相比透析治療前和治療后對于急性炎癥的晚期 糖基化終末產物（AGE)標記物和對于氧化應激的標記物的含量（戊糖素：圖3A，PTX-3:圖 3B，8-0HdG:圖 3C)。
[0044] 圖4顯示了對糖尿病HD患者在硒與氧化應激標記物（8-0HdG)之間的相關性。
[0045] 圖5A顯示了在采用CRRT治療（急性透析治療）的患者體內在24小時過程中微 量元素（Cr、Cu、Mn、Co、Mo、Se)的損失。
[0046] 圖5B顯示了在采用CRRT治療（急性透析治療）的患者體內在24小時過程中微 量元素（Zn、Ru)的損失。
[0047] 圖5C顯示了在采用血液透析（HD)治療（慢性透析治療）的患者體內在4小時過 程中微量元素（Cr、Mn、Co、Se)的損失。
[0048] 圖?顯示了在采用血液透析治療（慢性透析治療）的患者體內在4小時過程中 微量元素（Cu、Zn)的損失。
[0049] 圖5E顯示了在采用血液透析治療（慢性透析治療）的患者體內在24小時過程中 微量元素（Rb)的損失。
[0050] 定義
[0051] 術語"透析療法"或"透析治療"指的是用于慢性腎功能不全和急性腎功能不全的 所有類型的透析療法或治療。肝臟透析也包括在該術語中。
[0052] 術語"CRRT"指的是連續性腎臟替代治療，在急性腎功能不全的情況下或在慢性腎 功能不全的情況下使用這種類型的治療方式。
[0053] 術語"過濾器"在本文中指的是包含半透膜的裝置。該裝置也稱為半透膜、透析器、 透析過濾器或透析膜。
[0054] 術語"透析制劑"在本文中指的是即用型制劑（readyforuseformulation)或 在制備時獲得即用型制劑的預制劑（pre-formulation)。
[0055] 術語"抗凝液"指的意欲提供以便在體外血液回路中產生抗凝血作用并意欲在體 外血液回路中灌入（infused)的流體。
[0056] 術語"處理液"指的是用于灌注（perfusion)過濾器的透析液或灌入液（infusion fluid)，即用于預稀釋或后稀釋的流體。由此，處理液包括透析液、灌入液、置換液和替代液 (substitutionfluid)〇
[0057] 術語"透析液"指的是用于在此類過濾器與血液側相對的一側的透析液一側灌注 過濾器的流體。
[0058] 術語"置換液"指的是灌入到體外血液回路中用于預稀釋（灌入前），即在血液進 入過濾器前灌入到體外血液流動中，或用于后稀釋（灌入后），即在血液離開過濾器后并在 血液返回患者之前灌入到體外血液流動中的流體。置換液通常也稱為灌入液、替代液體或 血液濾過液。
[0059] 術語"檸檬酸鹽"指的是檸檬酸或其任何鹽。該鹽可以與鈉、鎂或鉀或其它生理學 可接受的離子形成。檸檬酸鈉可以以檸檬酸三鈉、檸檬酸氫二鈉或檸檬酸二氫鈉的形式存 在。該檸檬酸鹽可以添加到抗凝液和/或至少一種處理液中。術語"檸檬酸鹽（總量）"指 的是流體中存在的檸檬酸鹽總量，由此代表上述所有不同形式的檸檬酸鹽的總和。
[0060] 術語"磷酸鹽"在本文中指的是磷酸或其任何鹽。該鹽可以與鈉、鎂、鉀或其它生 理學可接受的離子形成。該組分可以以磷酸根（P〇43_)、磷酸氫根（HP0，）或磷酸二氫根 (H2P04〇形式加入。鹽的實例是磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。磷酸鹽總量由此代表 上述所有不同形式的磷酸鹽的總和。
[0061] 術語"基本上不含"指的是并未具體添加作為相關組分的活性成分或賦形劑。
[0062] 術語"硒"指的是適于該目的的任何生理可接受形式的硒。
[0063] 術語"銣"指的是適于該目的的任何生理可接受形式的銣。
[0064] 術語"鋅"指的是適于該目的的任何生理可接受形式的鋅。
[0065] 術語"鈷"指的是適于該目的的任何生理可接受形式的鈷。
[0066] 術語"鑰"指的是適于該目的的任何生理可接受形式的鑰。
[0067] 如果沒有另行規定，術語硒、Se、銣、Rb、鈷、Co、鑰、Mb、鋅、Zn、鉻、Cr、錳、Mn和銅、Cu指的是該特定微量元素的離子形式或鹽形式。

【具體實施方式】
[0068] 硒（Se)是人體內的基本微量元素。硒尤其位于谷胱甘肽過氧化物酶的活性位點 處，這對于過氧化氫向水的細胞轉化是必不可少的。由此，硒在降低氧化應激方面具有重要 的作用。
[0069] 嚴重的硒缺乏癥會在一般人群中引起或導致猝死和心肌病。在不那么嚴重的硒缺 乏癥的情況下，在一般人群中存在高血壓、心臟衰竭和冠心病的問題。在透析患者中存在心 肌病的風險。輕度硒缺乏癥與降低的氧化防御相關，并可能對氧化應激易感。在透析患者 中對氧化應激的風險已經顯示顯著提高。因此，一個目的是在透析治療過程中管理硒。
[0070] 微量元素以不同方式呈氧化狀態，在形成活性氧物類（R0S)時和在R0S還原中。例 如，鉻和銅當過量存在時具有提高或促進R0S形成的作用，但是另一方面，Zn-Cu超氧化物 歧化酶（Zn-CuS0D)是位于胞質溶膠中的重要抗氧化劑。鉻在葡萄糖代謝中也是必需的。 此外，硒通過其在谷胱甘肽過氧化物酶的活性位點處的位置而具有減少R0S形成的作用。 因此重要的是向經受透析治療的患者選擇性施用微量元素。
[0071] 硒可以以二氧化硒形式、以無水形式或以水合物（SeO廣XnH20)形式包括在該該 透析制劑中。
[0072] 該透析制劑的即用型組合物以0.5-2. 5iiM的硒（Se)的量，優選0.6-1. 8iiM的 硒（Se)的量，優選以1-1.6iiM的量含有硒。例如濃度為1-1.5iiM之間的硒、或濃度為 1. 1-1. 4iiM之間的硒。例如，該即用型透析制劑包含0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7 或 1. 8iiM的硒。
[0073] 除了硒之外，該透析制劑還可以包含銣（Rb)。銣可以選自RbCl、Rb2C03、RbOH、 Rb3P04*RbH2P04。該名單并非窮舉的。該透析制劑可以以在該即用型制劑中提供 0. 1-4. 7iiM之間的銣（Rb)、優選0. 1-2. 7iiM之間的銣（Rb)、更優選1.4-2. 7iiM之間的銣 (Rb)和甚至更優選1.6-2. 5iiM之間的銣的量包含銣，例如以1.6-1. 9iiM的量。例如，含檸 檬酸鹽的透析制劑含有 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9、2. 0、2. 1、2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、2. 6、2. 7、 2. 8、2. 9、3. 0、3. 1、3. 2、3. 3、3. 4、3. 5、3. 6、3. 7、3. 8、3. 9、4. 0、4. 1 或 4. 2iiM的銣。
[0074] 除了硒和任選的銣之外，該透析制劑還可以含有一種或多種選自鈷（Co)、鑰（Mo) 和鋅（Zn)的附加微量元素。鈷可以以0-0. 02iiM的量存在。鑰可以以0-0. 02iiM的量存 在。鋅可以以0-lluM，優選0. 15-8iiM之間和更優選0. 3-8iiM之間的量存在。例如該透 析制劑可以包含〇_〇. 76yM的鋅，如0. 3-0. 6yM之間的鋅。
[0075] 硒還可以包含在含檸檬酸鹽的透析制劑形式的該透析制劑中。硒的形式可以為二 氧化硒形式、無水形式或水合物（SeO廣XnH20)形式。該即用型透析制劑以0.6-1. 8yM的 量，優選以1_1. 6yM的量，和更優選以1. 1-1. 4yM的量含有硒。例如，該含朽1檬酸鹽的透 析制劑包含 〇? 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、1. 4、1. 5、1. 6、1. 7 或 1. 8iiM的硒。
[0076] 除了硒之外，該含檸檬酸鹽的透析制劑還可以包含銣（Rb)。銣可以選自RbCl、 Rb2C03、Rb0H、Rb3P04或RbH2P04。該名單并非窮舉的。該透析制劑可以以0?l-4.7iiM的量包 含銣。該濃度可以是1.4-4. 2iiM，優選以1.6-2. 5iiM的量，更優選以1.6-1. 9iiM的量。例 如，該含檸檬酸鹽的透析制劑含有 1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9、2. 0、2. 1、2. 2、2. 3、2. 4、2. 5、 2. 6、2. 7、2. 8、2. 9、3. 0、3. 1、3. 2、3. 3、3. 4、3. 5、3. 6、3. 7、3. 8、3. 9、4. 0、4. 1 或 4. 2iiM的銣。
[0077] 除了硒和任選的銣之外，該透析制劑還可以含有一種或多種選自鈷（Co)、鑰（Mo) 和鋅（Zn)的附加微量元素。鈷可以以0-0. 02iiM的量存在。鑰可以以0-0. 02iiM的量存在 于用于透析治療的該透析制劑中。鋅可以以〇_63iiM的量存在。例如以0-lliiM之間，優 選0. 15-8iiM之間，和更優選0. 3-8iiM之間的濃度。例如該透析制劑可以包含0-0. 76iiM 的鋅，如0. 3-0. 6iiM之間。
[0078] 該透析制劑還可以包含銅，Cu。該透析制劑可以以0-15. 7iiM的濃度，例如以 6. 2-15. 7iiM的濃度包含銅。
[0079] 働缺乏癥與蛋白質營養不良和炎癥有關。未治療的尿毒癥患者常常遭受:働缺乏 癥，且該病癥被透析治療進一步增強，消耗高達50%的組織與血液銣濃度。銣缺乏癥與導 致炎癥和抑郁的蛋白質營養不良有關。已經顯示用氯化銣治療可以通過提高中樞神經系統 (CNS)中的突觸神經遞質含量并由此提高多巴胺與去甲腎上腺素濃度來改善抑郁。之前，氯 化銣作為抗抑郁藥物以Rubinorm的名稱銷售。
[0080] 鋅（Zn)作為Zn-Cu超氧化物歧化酶的一部分是一種重要的抗氧化劑，但是該離子 還參與氣味與味道的感知，這轉而與營養不良相關。
[0081] 鈷（Co)是必需的維生素B12(鈷胺素）的一部分，由此涉及中樞神經系統的調節 和紅細胞的合成。缺乏鈷會因抑制DNA合成而導致貧血與神經癥狀（Tonelli等人）。
[0082] 由于是不同的酶活性位點的一部分并且在我們的系統中含有至少50種含鑰的 酶，鑰（Mo)是重要的。
[0083] 除了上文列舉的微量元素之外，該透析制劑可以包含合適的活性成分、賦形劑和 稀釋劑。實例是電解質、水、生理可接受的酸、生理可接受的堿、氨基酸、脂質等。在一個實 施方案中，從包含硒的透析制劑的范圍中放棄由五水合亞硒酸鈉、氯化鈉、鹽酸和水組成的 組合物。
[0084] 除了上文列舉的微量元素之外，該含檸檬酸鹽的透析制劑可以包含合適的活性成 分、賦形劑和稀釋劑。實例是電解質、水、生理可接受的酸、生理可接受的堿、氨基酸、脂質 等。
[0085] 該含檸檬酸鹽的透析制劑可用于透析治療。
[0086] 一些微量元素以相當高的親和力結合到蛋白質上。但是，該親和力會因蛋白質的 環境和周邊環境的變化而改變。蛋白質通常不能通過放置在過濾器中的透析膜。此外，已知 的是檸檬酸鹽能夠與一些陽離子，如多價陽離子，例如鈣形成絡合物。因此，當在急性透析 治療如連續性透析治療（也稱為連續性腎臟替代療法（CRRT))中使用含檸檬酸鹽制劑時， 重要的是補償檸檬酸鹽存在所導致的微量元素損失。
[0087] 出于幾個原因或目的，檸檬酸鹽可以存在于用于透析治療的透析制劑中。首先，透 析制劑可以包含檸檬酸鹽，其目的在于作為酸以提供調節待用于透析治療或透析系統的組 合物的pH的手段。
[0088] 如果將含有檸檬酸鈉和/或檸檬酸的流體在靠近血液通路（bloodacess)(血液 在那里離開患者并進入體外血液回路）處注入，檸檬酸鹽還具有抗凝血性質。經由形成檸 檬酸鈣絡合物，檸檬酸鹽結合到血漿中的離子鈣上，由此充當抗凝血劑。離子鈣對凝血級聯 系統必不可少。如果離子鈣濃度降低至遠低于〇.5mM，凝血級聯系統被阻止。為了能夠實現 抗凝作用，進入透析過濾器的血液中的濃度為大約2-4mM的檸檬酸鹽通常是足夠的。存在 于血液中的檸檬酸鹽在許多器官中迅速代謝，每個檸檬酸根離子形成接近三個碳酸氫根離 子。當新陳代謝中檸檬酸鹽濃度降低時，檸檬酸鹽絡合物結合的鈣被釋放并回到離子鈣。 [0089] 帶正電荷的微量元素，例如但不限于鋅、鈷或銣，與檸檬酸根結合使得必須對組合 物進行一定的調整，因為加入那些微量元素將導致與檸檬酸根的配位結合。由于少量微量 元素，以及結合到檸檬酸根的高親和力，大部分帶正電荷的微量元素將配位結合到檸檬酸 根上。這轉而導致跨越透析膜的微量元素的損失與通常以這種方式損失的檸檬酸根的量相 若。這損失占抗凝流體中帶正電荷的微量元素損失的大約50%。
[0090] 另一方面，如果透析溶液也含有微量元素，但是不含檸檬酸根，當透析液穿過透析 膜時將產生新的平衡。由于未結合的微量元素的濃度在透析側比在血液側更高，這將導致 微量元素由透析液轉移到血液。總而言之，將存在必須進行補償的微量元素的損失，這主要 是由于微量元素的蛋白質結合的改變。
[0091] 由于血漿中的蛋白質通常具有凈負電荷，在蛋白質上存在對帶正電荷的離子的親 和力。這當然也會影響跨透析膜的微量元素平衡，因為大部分蛋白質不能穿過該透析膜。
[0092]可以經由后置換液進行微量元素的最終調節，如果使用此類流體的話。為了避免 微量元素的含量限制灌入速度，理想的是具有根據對蛋白質結合的量而校正的所需的血漿 濃度。
[0093] 當帶正電荷的微量元素在使用檸檬酸鹽抗凝透析治療的患者的循環中變得過量 時，可能有兩種不同的方案。由以下方式開始：如果帶正電荷的微量元素以游離形式存在于 循環中，或者如果它們結合到其親和力低于或相當于對檸檬酸根的親和力的其它物類。那 么這些物類的損失經由檸檬酸根跨透析膜的損失將會是顯著的。另一方面，如果該微量元 素與蛋白質結合至顯著程度，那么將僅存在有限的歸因于檸檬酸根結合的去除和檸檬酸根 結合的微量元素的損失。但是，如果結合到蛋白質的微量元素量受檸檬酸根結合的影響，這 種情況將會被改變。隨后，結合到蛋白質的部分將減少，并轉而結合到檸檬酸根，并有可能 用透析降低血漿含量，由此，從循環中除去不需要的微量元素，以及過量的微量元素。
[0094] 透析是患有腎功能不全的患者的行之有效的治療技術。透析治療人工代替了腎臟 的一部分功能。存在不同類型的透析治療，如體外血液處理，如間歇性的、連續性的和腹膜 透析治療。
[0095] 在下文中進一步描述間歇性透析治療。間歇性透析治療的實例是血液透析、血液 濾過和血液透析濾過。
[0096] 血液透析涉及從身體中抽出血液并在體外血液回路中凈化血液，隨后將凈化的血 液送回到身體。體外血液回路包括過濾器，該過濾器包含半透膜。半透膜具有血液側和透 析液側，廢物和過量的流體從血液中除去，這些廢物和過量的流體在半透膜的血液側穿過 半透膜進入半透膜的透析液測。
[0097] 血液透析可以以三種不同的治療模式進行--血液透析、血液濾過和血液透析濾過。所有三種治療模式共同之處在于通過血液管道將患者連接到透析機上，其連續地從患 者體內抽出血液。血液隨后與透析器中半透膜的血液側以流動方式接觸。
[0098] 在血液透析中，稱為透析液的水溶液與相對的膜表面--透析液側以逆流流動的 方式接觸。廢物（毒素）和溶質主要通過擴散來去除/控制。過量流體通過在半透膜上施 加跨膜壓來去除，這還會引起溶質的對流運輸。溶質和營養物質可以從透析液以相反方向 穿過半透膜擴散到血液中。
[0099] 在血液濾過中，沒有透析液與半透膜的透析液側接觸。而僅僅在半透膜上施加跨 膜壓，由此從血液中除去流體和廢物，該流體和廢物穿過半透膜壁并進入其透析液側（對 流）。流體和廢物隨后排出。為了置換一部分除去的流體，將正確平衡的電解質/緩沖液透 析液（也稱為灌入流體或置換液）灌入到體外血液回路中。該灌入可以在透析器上游（預 灌入模式）和/或透析器下游（后灌入模式）進行。
[0100] 血液透析濾過是血液透析與血液濾過的組合，一種結合了通過擴散和對流運輸廢 物和過量流體穿過半透膜的治療模式。由此，在這里，令透析液以連續流動方式與半透膜的 透析液側接觸，透析液（也稱為灌入流體或置換液）用于以預灌入模式和/或后灌入模式 灌入到體外血液回路中。
[0101] 對于許多患者來說，血液透析每周進行三次，每次3-5小時。通常在透析中心進 行，盡管家庭透析也是可能的。當進行家庭透析時，患者可以更頻繁和以更溫和的治療與更 長的治療時間來自由地進行透析，即每次治療4-8小時，每周5-7次治療。劑量和治療時間 可以根據患者的不同需要來調節。
[0102] 在患者患有急性腎功能不全的情況下，取決于患者狀態，指示治療為最多數周 在全天的主要部分中的連續治療，連續性腎臟替代療法（CRRT)或間歇性腎臟替代療法 (IRRT)。同樣，在這里，通過治療模式血液透析、血液濾過和血液透析濾過中的任意一種或 其組合實現從患者體內除去廢物和過量流體。
[0103] 上述所有不同的治療可以使用過濾器，并通常稱為透析。常規過濾器包括被膜分 隔開的第一和第二隔室，第一隔室具有入口和出口以便于血液循環穿過其中，第二隔室具 有用于排出液體（例如血漿水、血漿、用過的透析液）的出口。在治療（例如血液透析）需 要處理液（例如透析液）循環的情況下，該第二隔室也具有入口。
[0104] 在上述治療中，血液進入透析機，流經過濾器的第一隔室并返回至患者。這部分是 所謂的體外回路。在要從血液中抽出過量水的情況下，這可以跨膜實施。在血液透析中，透 析液同時流經過濾器的第二隔室，血液中所含的代謝廢物通過擴散遷移穿過該膜進入第二 隔室。在血液濾過中，跨膜建立壓力差，使得血漿水流經該膜進入第二隔室。代謝廢物通過 對流遷移到第二隔室中。為了補償體液損失，患者同時被輸注無菌替代溶液。血液透析濾 過是血液透析與血液濾過的組合。在這種治療中，透析液流經第二隔室，替代液輸注到患者 體內。在血楽置換（plasmapheresis)中，跨膜產生壓力差，使得血楽（即血楽水和蛋白質） 流經該膜進入第二隔室。一旦處理過，將血漿返回至患者。
[0105] -種替代體外血液治療的透析治療是腹膜透析治療。在腹膜透析過程中，含有電 解質和某些類型的滲透劑（即葡萄糖、氨基酸或葡萄糖聚合物）的流體經導管引入到腹膜 腔。該流體能夠與周圍的組織及其血管系統平衡。使得當流體從腹膜腔中經導管取出時能 夠除去流體和廢物。引流通常直接跟著輸注另一部分腹膜透析液。每次循環通常持續大約 4至12小時。由于流體與溶質的去除通過擴散和對流驅動，也將存在其它物質的顯著損失。 這些物質從患者血液中損失是不理想的，并需要補償，即微量元素。
[0106] 眾所周知的是，即使大分子也可以經由腹膜透析治療被除去，例如蛋白質。由于大 量微量元素是蛋白質結合的，這些微量元素的損失量很可能比不同模式（modalities)的 血液透析更大。也可以通過使用機器向腹膜透析提供便利，該機器在晚上的時間里自動排 出和填充腹膜腔（自動化腹膜透析）。
[0107] 本發明的組合物，即透析制劑，是用于透析治療的制劑。此類制劑用于所有上述透 析技術，主要含有電解質如鈉、鎂、鈣、鉀、酸/堿緩沖液體系和任選的葡萄糖或類葡萄糖化 合物。選擇透析制劑中的所有組分以控制電解質的含量和血液中的酸-堿平衡，以便從血 液中除去廢物。
[0108] 同樣，該透析制劑可以是本發明的含檸檬酸鹽的透析制劑，是用于透析治療的制 齊IJ。用于所有上述透析技術的此類制劑主要含有電解質，如鈉、鎂、鈣、鉀、酸/堿緩沖液體 系和任選的葡萄糖或類葡萄糖化合物。選擇透析制劑中的所有組分以控制電解質的含量和 血液中的酸-堿平衡，以便從血液中除去廢物。
[0109] 透析制劑，即用于透析治療的組合物，目前常常由不同類型的濃縮物制備。這些可 以是具有不同濃縮程度的液體濃縮物，其中酸/電解質部分與緩沖液部分分離。其可以以 在多隔室袋（multi-compartmentbag)中的不同隔室之間分配的液體濃縮物形式提供。隨 后將這些液體濃縮物混合以制備即用型透析液。混合可以通過打破不同隔室之間的密封來 進行，但是也可以通過將不同液體濃縮物由不同隔室導入流體制備單元以便在其中混合為 透析液來進行。
[0110] 該處理液可以由用于床邊應用（bedsideuse)的在袋中的0. 5-8升濃縮體積制 備，或由同樣用于床邊應用的在罐中的5-20升濃縮體積制備。該處理液還可以由體積為 300-1000升的中央罐中的濃縮物制備。
[0111] 該濃縮物還可以作為干濃縮物提供，以便稀釋為液體濃縮物并在流體制備單元中 進一步混合為透析液。
[0112] 如上所述，該透析液含有用于酸/堿緩沖液體系的酸。最常見的是，透析液中使用 的酸是乙酸。乳酸是另一種適于包含在透析液中的酸。
[0113] 肝素在透析過程中用作抗凝的試劑，例如在上述血液透析法中用作抗凝血劑，但 是由于其缺陷，已經引入和開發檸檬酸鹽作為血液透析中的替代抗凝血劑。
[0114] 如上所述，透析液在用作透析液之前，以二組分或多組分溶液溶液提供。二組分溶 液包含酸溶液和堿溶液。但是，這些二組分溶液的酸溶液包含可以在濃縮物溶液中形成絡 合物和沉淀物的組分。將兩種溶液混合以形成中性和與患者兼容的溶液。
[0115] 但是，目前不存在包含硒的可用透析制劑。
[0116] 在電解質濃度與pH方面，該透析制劑應當是基本上生理可接受的。
[0117] 最常見地，該處理液，如透析液與置換液，由濃縮物提供，例如以流體形式，保持彼 此分離直到治療時。隨后，制備它們作為即用型處理液。
[0118] 該濃縮物可以具有不同形式，碳酸氫鹽緩沖劑濃縮物通常為干粉形式，而電解質 濃縮物為流體形式。根據所選的電解質濃縮物，可以以粉末形式提供氯化鈉。粉末形式的 濃縮物在與其它部分混合之前用稀釋劑溶解。該稀釋劑優選是無菌水或不含電解質的水。
[0119] 該濃縮物通常用于按照1:35、1:45或1:200稀釋。
[0120] 在市場上存在市售濃縮物。適于處理液的產品的實例是Softpac?、SelectBag? One，并且Hemosol是適于處理液的產品。同樣，濃縮物形式的含檸檬酸鹽制劑是可得的，例 如SelectBag?Citrate和Prismocitrate?。這些可以構成用于本文中所述透析液的基礎。
[0121] 在本發明的一個實施方案中，可以以濃縮物形式提供用于透析治療的透析制劑。
[0122] 在本發明的另一實施方案中，用于透析治療的透析制劑可以以即用型流體形式提 供，由此作為即用型處理液，如透析液或置換液。
[0123] 本發明的一個實施方案是包含微量元素硒（Se)的透析制劑，該透析制劑基本不 含鉻（Cr)、錳（Mn)和銅（Cu)。本文中所述的包含硒（Se)的不同的透析制劑基本不含選自 鉻（Cr)、錳（Mn)和銅（Cu)中的一種或多種微量元素。例如，該透析制劑基本不含鉻（Cr); 或該透析制劑基本不含錳（Mn);或該透析制劑基本不含銅（Cu)。另一種透析制劑基本不含 鉻（Cr)和錳（Mn)。
[0124] 該透析制劑還可以基本不含鋁（A1)和砷（As)。這些微量元素具有不利的作用，并 在該透析液中應盡可能避免。
[0125] 本發明的一個實施方案是一種包含微量元素硒（Se)的透析制劑；條件是該透析 制劑并非由五水合亞硒酸鈉、氯化鈉、鹽酸和水組成。
[0126] 本發明的另一實施方案是包含微量元素硒（Se)的組合物；條件是所述組合物基 本不含鉻（Cr)、錳（Mn)、銅（Cu)，且條件是該組合物并非由五水合亞硒酸鈉、氯化鈉、鹽酸 和水組成，也由本發明提供。
[0127] 該透析制劑還可以包含磷酸鹽。磷酸鹽可以以0-1. 3mM的濃度，優選以0. 6-1. 2mM 的濃度，更優選以〇. 8-1.OmM的濃度存在。
[0128]用于間歇性透析治療的透析制劑（制劑A)，該即用型組合物可以包含下列組分：
[0129]

【權利要求】
1. 包含硒（Se)的透析制劑，其中所述制劑中的硒的濃度為0.5-2.5UM，優選 0? 6-1. 8 ii M，和更優選 1-1. 5 ii M。
2. 根據權利要求1所述的包含硒（Se)的透析制劑，條件是所述透析制劑基本不含選自 鉻（Cr)、錳（Mn)和銅（Cu)中的一種或多種的微量元素。
3. 根據權利要求1或權利要求2所述的透析制劑，其中所述透析制劑是包含微量元素 硒（Se)的含朽1檬酸鹽制劑。
4. 根據權利要求1至3中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑進一步包含選自 鈷（Co)、鑰（Mo)和鋅（Zn)中的一種或多種的微量元素。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的透析制劑，其中硒為亞硒酸鹽（SeO廣XH20)形 式。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑進一步包含銣 (Rb)。
7. 根據權利要求1至6中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑含有0. 1-4. 7 y M 的銣（Rb)，優選1. 4-4. 2 ii M的銣（Rb)，更優選1. 6-2. 5 ii M的銣。
8. 根據權利要求1至7中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑是用于透析治療 的處理液。
9. 根據權利要求1至7中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑是透析液。
10. 根據權利要求1至7中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑是置換液。
11. 根據權利要求1至7中任一項所述的透析制劑，其中所述透析制劑是腹膜透析液。
12. 根據權利要求1至7中任一項所述的透析制劑，用于透析治療。
13. 根據權利要求12所述的透析制劑，其中所述透析治療是間歇性透析治療。
14. 根據權利要求12所述的透析制劑，其中所述透析治療是連續性透析治療。
15. 根據權利要求12所述的透析制劑，其中所述透析治療是腹膜透析治療。
16. 根據權利要求12所述的透析制劑，其中所述透析治療的個體患有糖尿病。
17. 用于透析療法的硒。
18. 如權利要求1至7中任一項所定義的透析制劑在透析治療中的用途。
19. 硒在制造用于治療或預防與透析療法相關的硒缺乏癥的藥物中的用途。
20. 根據權利要求19所述的硒的用途，其中所述藥物進一步包含銣（Rb)。
21. 根據權利要求19和20中任一項所述的硒的用途，條件是所述藥物基本不含鉻 (Cr)、錳（Mn)或銅（Cu)中的一種或多種。
【文檔編號】A61K33/08GK104394857SQ201480001556
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年5月8日 優先權日:2013年5月8日
【發明者】安娜·布里蘭德, O·卡爾松, 卡琳·桑丁 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司